만성 B형 간염 바이러스 감염자에서 HBV 중합효소 YMDD 영역의 자연 돌연변이
Natural YMDD Motif Mutations of HBV Polymerase in the Chronic Hepatitis B Virus Infected Patients
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초록
목적: 만성 B형 간염 치료에 라미부딘이 효과적인 항바이러스 제재로 널리 사용되고 있으나, 장기간 투여 후 라미부딘에 내성을 가지는 B형 간염 바이러스 출현이 문제되고 있으며 YMDD 영역 돌연변이는 라미부딘 투여로 발생하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서 YMDD 영역 돌연변이는 B형 간염 바이러스 유전자의 다양성으로 라미부딘 투여 전 자연적으로 발생하며 라미부딘 투여로 우세하게 된다고 가정하였고, 이전에 라미부딘을 포함한 다른 항바이러스 제재를 전혀 투여 받지 않은 만성 B형 간염 바이러스 감염자를 대상으로 YMDD 영역 돌연변이 유무를 조사하였다. 대상과 방법: 항바이러스 제재를 투여 받은 적이 없는 40명의 환자를 대상으로 하였으며 34예는 만성간염, 나머지는 간경변이었다. 야생형 YMDD 영역, M552V와 M552I 돌연변이 검출을 위해 자동 염기서열 분석과 restriction fragment length polymorphism (RFLP)법을 사용하였다. 결과: 자동 염기서열 분석에서는 YMDD 영역 돌연변이가 검출되지 않았으나 RFLP법에 의해 M552I 돌연변이가 만성 B형 바이러스 감염자 중(만성 간염 2예와 간경변 1예) 7.5% (3/40)에서 검출되었으며 YMDD와 혼합형이었다. 결론: YMDD 영역 돌연변이는 이전에 라미부딘을 투여 받지 않은 만성 B형 간염 바이러스 감염 환자에서도 자연적인 바이러스 유전자의 다양성으로 존재할 수 있다.
Abstract
Background/Aims: Lamivudine, a nucleoside analogue has been widely used as an effective antiviral agent for the treatment of patients with chronic hepatitis B infection. However, the YMDD motif mutation of HBV polymerase resistant to lamivudine very frequently occurs after long-term use of lamivudine. It is well known that the mutation is selected by the lamivudine. We hypothesized that a few mutant strains of YMDD motif are present as quasispacies before the lamivudine treatment, are selected by the treatment, and breakthrough during treatment. We investigated the prevalence of the YMDD motif mutants in patients with chronic hepatitis B infection who had not been treated by antiviral agents before. Methods: The study included the serums of 40 patients with chronic heptitis B infection, which stored at -70℃. Thirty-four patients had chronic hepatitis and 6 patients had cirrhosis. Thirty-one patients were diagnosed by liver biopsy. The average age and range were 29 years and 13-57 years respectively. None had taken any antiviral agents before. To detect YMDD mutants, YVDD (M552V), and YIDD (M552I), we used direct sequencing and the restriction fragment length polymorphism (RFLP) method. Results: The YMDD mutant was detected by RFLP method in 7.5% (3/40) of the patients with chronic hepatitis B infection, in two patients with chronic hepatitis and one with cirrhosis. All were YMDD+ YIDD mutants. Conclusions: The YMDD motif mutation occurs spontaneously without antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B infection.(Korean J Hepatol 2003;9:1-9)