본문 바로가기
KERD
논문KCI 등재

만성 B형간염 환자에서 엔테카비어 투여 후 발생한 유전자형 내성

Genotypic resistance to entecavir in chronic hepatitis B patients

윤세진|정지인|박선미|홍선표|채희복|김수옥|김병욱|구자충|박병출
대한간학회 (The korean Association for the Study of the Liver)|2010.06|Clinical and Molecular Hepatology|제16권 제2호|pp. 147-157

2

조회

0

다운로드

1

인용

0

참고문헌

키워드

엔테카비어바이러스 돌파현상치료실패유전자형 내성Entecavir; Virologic breakthrough; Non-response; Genotypic resistance

초록

목적: 엔테카비어는 만성 B형간염 치료제로서 강력한 항바이러스 효과와 적은 내성 발생률이 보고되고 있다. 국내에서 발표된 엔테카비어의 치료 효과에 대한 몇몇의 임상연구가 있으나 엔테카비어 내성 발생에 대한 임상연구는 아직까지 드물다. 본 연구에서는 엔테카비어로 치료받은 환자로서 경구용 항바이러스제 치료경험이 없거나 혹은 라미부딘 약제 내성 환자에서 엔테카비어 유전자형 내성 발생에 관하여 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 2006년 10월부터 2008년 10월까지 충북대병원을 내원하여 엔테카비어를 최소 6개월 이상 투여받은 만성 B형간염 환자 76명을 후향적으로 조사하였다. 환자군은 항바이러스치료를 받은 적이 없는 초치료군(n=38)과 이전 라미부딘 치료를 받았던 라미부딘 치료경험군(n=38)으로 분류하였으며, 라미부딘 치료경험군에는 라미부딘-아데포비어의 순차적 치료에도 불응하여 엔테카비어로 전환한 환자 15명이 포함되었다. 초치료군에서는 엔테카비어 0.5 mg/일로 투여하였고 라미부딘 치료경험군에서는 엔테카비어 1.0 mg/일로 투여하였다. HBV DNA 추적 검사 결과를 토대로 바이러스 돌파현상이 관찰된 경우와 치료실패의 경우를 선별하여 유전자형 내성 발생 여부를(rtI169, rtT184, rtS202, rtM204, rtM250) 알아보기 위해 RFMP 분석을 시행하였다. 결과: 두 군 간의 치료 전 연령, 성별, 혈청 ALT와 HBV DNA의 차이는 없었으나 HBeAg 양성 환자는 라미부딘 치료경험군에서 통계적으로 유의하게 많았다(P=0.004). 평균 투여 기간은 초치료군 15개월(범위, 6～28개월), 라미부딘 치료경험군 13개월(6～24개월)이었다. 바이러스 돌파현상과 치료실패는 초치료군에서는 한 예도 관찰되지 않았으나, 라미부딘 치료경험군에서는 3명(7.9%)이 관찰되었다. 바이러스 돌파현상이 발생한 3명에서는 공통적으로 rtM204V의 변이가 있었고, 한 명에서는 rtT184L, 한 명에서는 rtS202G 변이, 다른 한 명에서는 rtT184L, rtS202G의 이중 변이가 검출되어 모두 엔테카비어에 대한 유전자형 내성이 확인되었다. 이들 3명의 환자에서 엔테카비어 유전자형 내성이 발견된 시기는 엔테카비어 투여 후 두 명이 18개월, 한 명이 21개월째였다. 치료실패자에서는 rtM204V의 변이만이 관찰되었고 엔테카비어에 대한 유전자형 내성은 검출되지 않았다. 결론: 라미부딘 내성을 경험한 환자에게 엔테카비어 사용 도중 발생하는 바이러스 돌파현상은 대부분 엔테카비어 유전자형 내성 발생과 연관되지만, 치료실패의 경우는 엔테카비어 유전자형 내성 이외의 원인에 의하여 혈중에 라미부딘 내성 바이러스가 계속 유지되거나 재선택되는 것과 관련이 있을 것으로 추정된다

Abstract

Background/Aims: The prevalence and clinical characteristics of entecavir (ETV) resistance is not well known. The aim of this study was to determine the frequency of genotypic resistance in nonresponders and virologic breakthrough (VBT) patients. Methods: The medical records of 76 chronic hepatitis B patients treated for a least 6 months from October 2006 to October 2008 were reviewed retrospectively. We divided patients into two groups: nucleoside analogue (NA)-naïve patients (n=38) and LAM experienced patients (n=38). NA-naïve and LAM experienced patients received ETV at 0.5 and 1.0 mg/day, respectively. The virologic response and VBT were investigated in both groups. We used the multiplex restriction fragment mass polymorphism (RFMP) method to test genotypic resistance at the rtI169, rtT184, rtS202, rtM204, and rtM250 sites. Results: Age, gender, serum ALT, and HBV DNA level before treatment did not differ between the groups. Neither VBT nor nonresponse was observed in the NA-naïve group, whereas VBT and nonresponse were observed in three patients each in the lamivudine (LAM)-experienced group; all six patients had YMDD mutation at study enrollment, all three patients with VBT had genotypic resistance to ETV, but the three nonresponse patients did not have genotypic resistance to ETV. Conclusions: We suspect that VBT is mostly associated with genotypic resistance to ETV. However, nonresponse might be associated with the continuance or reselection of the YMDD mutant in LAM-experienced patients.

참고문헌 (26)

  1. Lee KS, "Management of Chronic Hepatitis B", Korean J Hepatol, 13, pp.447~488 (2007)
  2. Zoulim F, "Mechanism of viral persistence and resistance to nucleoside and nucleotide analogs in chronic Hepatitis B virus infection", Antiviral Res, 64, pp.1~15 (2004)
  3. Delaney IV WE, "Therapy of chronic hepatitis B: trends and developments", Opin Pharmacol, 8, pp.532~540 (2008)
  4. Lok AS, "Navigating the Maze of Hepatitis B Treatments", Gastroenterology, 132, pp.1586~1594 (2007)
  5. Locarnini S, "Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B", Antivir Ther, 9, pp.679~693 (2004)
  6. Degertekin B, "Monitoring antiviral resistance in patients receiving nucleos(t)ide analog therapies for hepatitis B: Which method should be used?", J Hepatol, 48, pp.892~894 (2008)
  7. Villet S, "Stepwise process for the development of entecavir resistance in a chronic hepatitis B virus infected patient", J Hepatol, 46, pp.531~538 (2007)
  8. 이중민, "말디토프 질량 분석을 이용한 한국인의 B형간염 바이러스유전자형 및 임상적 의의에 대한 재평가", The Korean Journal of Hepatology, 10(2004), pp.260~270 (2004), 대한간학회
  9. Tenney DJ, "Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy", Hepatology, 49, pp.1503~1514 (2009)
  10. 조성원, "초치료 만성 B형간염 환자에서 엔테카비어 치료반응 및 관련 인자", The Korean Journal of Hepatology, 15(4), pp.446~453 (2009), 대한간학회
  11. Sherman M, "Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B", Gastroenterology, 130, pp.2039~2049 (2006)
  12. Keeffe EB, "Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B", Clin Gastroenterol Hepatol, 5, pp.890~897 (2007)
  13. Lok AS, "Chronic hepatitis B: update 2009", Hepatology, 50, pp.1~36 (2009)
  14. European Association for the Study of the Liver, "EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B", J hepatol, 50, pp.227~242 (2009)
  15. Liaw YF, "Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update", Hepatol Int, 2, pp.263~283 (2008)
  16. Baldick CJ, "Hepatitis B virus quasispecies susceptibility to entecavir confirms the relationship between genotypic resistance and patient virologic response", J hepatol, 48, pp.895~902 (2008)
  17. Choe WH, "Evoluation of hepatitis B virus mutation during entecavir rescue therapy in patients with antiviral resistance to lamivudine and adefovir", Antivir ther, 14, pp.985~993 (2009)
  18. Song BC, "Management of chronic hepatitis B virus infection with antiviral resistance", Korean J Hepatol, 14, pp.102~114 (2008)
  19. Brunetto MR, "New therapeutic approaches for long-term control of chronic hepatitis B", Dig Liver Dis, 3, pp.67~70 (2009)
  20. Eriksson S, "The role of cellular deoxynucleoside kinases in the activation of nucleoside analogs used in chemotherapy in Recent Advances in Nucelosides: Chemistry and Chemotherapy", pp.455~475 (2002), Elsevier
  21. Hulgan T, "Toward a pharmacogenetic understanding of nucleotide and nucleoside analogue toxicity", J Infect Dis, 194, pp.1471~1474 (2006)
  22. Schildgen O, "Variant of hepatitis B virus with primary resistance to adefovir", N Engl J Med, 354, pp.1807~1812 (2006)
  23. Tenney DJ, "Clinical emergence of entecavir- resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to Lamivudine", Antimicrob Agents Chemother, 48, pp.3498~3507 (2004)
  24. Lok AS, "Antiviral drug resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management", Hepatology, 46, pp.254~265 (2007)
  25. Yim HJ, "Evolution of multi-drug resistant hepatitis B virus during sequential therapy", Hepatology, 44, pp.703~712 (2006)
  26. Shim JH, "Efficacy of entecavir in patients with chronic hepatitis B resistant to both lamivudine and adefovir or to lamivudine alone", Hepatology, 50, pp.1064~1071 (2009)

관련 논문AI추천

라미부딘 치료 후 라미부딘 내성을 보이지 않는 환자에서 엔테카비어 효과김병석, 김지숙, 이창형, 주동욱, 하경호대한내과학회 · 대한내과학회지2013 · 제84권 제6호약제 내성 만성 B형 간염 환자에서 S202, M250 엔테카비어 내성이 테노포비어 근간 구제 요법의 바이러스 반응에 미치는 영향김동준, 김성은, 김형수, 박상훈, 박지원, 박충기, 석기태, 이명석, 장명국대한내과학회 · 대한내과학회지2015 · 제89권 제5호만성 B형간염 환자에 대한 초치료제로서 엔테카비어의 항바이러스 효과와 그 예측인자김나영, 김진욱, 김희섭, 명형준, 박영수, 이동호, 이상협, 장제혁, 정숙향, 황진혁대한간학회 · Clinical and Molecular Hepatology2010 · 제16권 제1호만성 B형 간질환에서 라미부딘 내성의 임상적, 바이러스적 특성구양서, 권오상, 김선숙, 김유경, 김주현, 박동균, 정문기, 주기탁, 최덕주, 황유진대한간학회 · Clinical and Molecular Hepatology2002 · 제8권 제2002호초치료 만성 B형간염 환자에서 엔테카비어 치료반응 및 관련 인자강창준, 김순선, 이다미, 이명희, 임선교, 전수진, 정재연, 조성원, 조영주대한간학회 · Clinical and Molecular Hepatology2009 · 제15권 제4호라미부딘 내성이 발생한 만성 B형간염에서 아데포비어에 대한 초기 치료 반응이 아데포비어 내성 발생에 미치는 영향김대곤, 김상욱, 김성훈, 김인희, 김현철, 신경덕, 이수택, 이승옥대한간학회 · Clinical and Molecular Hepatology2007 · 제13권 제3호

이 간행물의 다른 논문 (8건)

만성 간질환 환자에서 순간탄성측정법(transient elastography, FibroscanⓇ)에 의한 간탄력도에 영향을 줄 수 있는 임상요소권영오, 배락천, 전성우, 오종택, 조한진, 탁원영, 정민규, 박수영, 신근영, 허준, 이응갑, 조창민pp. 123-130공기방울 간농양에서 당뇨군과 비당뇨군의 비교이창재, 한상영, 이성욱, 장진석, 노명환, 이종훈, 조수현, 한진, 최세웅, 최석렬, 백양현pp. 131-138한국인 원발성 담즙성 간경변증의 임상 특징 및 예후김경아, 이정일, 연종은, 정숙향, 장우임, 권소영, 민현주, 이헌주pp. 139-146C형간염바이러스 유전자형 1b에 감염된 한국인 환자에서 인터페론 감수성 결정 영역의 유전자 돌연변이 양상정숙향, 김강모, 이한주, 임영석, 정영화, 이영상, 서동진, 진영주, 박윤경, 윤귀준pp. 158-167수술 전 알파태아단백치가 높은 간세포암 환자에서 간절제술 후 알파태아단백만을 이용한 추적관찰이 가능한가?전영민, 신우영, 이건욱, 이남준, 김태훈, 서경석pp. 168-175
원문 보기