만성 B형 간질환에서 라미부딘 내성의 임상적, 바이러스적 특성

목적: B형 간염 바이러스의 증식을 억제하는 라미부딘은 초기 치료효과는 좋으나 장기간 사용시 내성으로 인한 간염의 재발이 문제이다. 본 연구는 라미부딘 치료 중인 만성 B형 간질환자에서 라미부딘 내성의 발생률, 예측인자, 임상 경과 및 약제 내성에 관여한다고 알려진 polymerase 유전자의 변이양상에 대하여 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 라미부딘을 1일 100 mg씩 12 개월 이상(평균 15.4개월) 투여한 만성 B형 간질환자 170명(남녀비 3.6:1, 평균연령 38.6세)을 대상으로 하였다. 라미부딘 투여 중 DNA breakthrough가 관찰된 군(이하 내성군)과 DNA breakthrough가 관찰되지 않은 군(이하 비내성군)으로 분류하여, 임상적, 생화학적, 바이러스적 특징과 임상적 경과를 비교하였으며 내성군 중 혈청 보관이 가능했던 26예는 치료 전과 내성 발생 후 혈청에서 직접 염기순서분석법과 RFLP을 시행하여 YMDD motif를 포함한 polymerase유전자의 변이양상을 분석하였다. 결과: 1) 라미부딘 약제내성은 총 170예 중 32예(19%)에서 발생하였고 누적발생률은 12개월에 11%, 24개월에 34%였다. 2) 내성군의 평균연령이 35.6±9.4세로 비내성군의 39.4±9.4세에 비하여 유의하게 낮았다(P<0.05). 평균 투여기간은 내성군이 17.8±3.5개월로 비내성군의 14.93.6개월에 비하여 긴 경향을 보였고 성별, 치료 전 ALT, HBV-DNA치, 알부민, 혈소판치는 두 군간의 유의한 차이가 없었다. 치료 전 HBeAg이 양성인 148예 중 32예(22%)에서 내성이 발생하였으나 치료 전 HBeAg이 음성인 경우에는 내성 발생이 한 예도 없었다(p<0.05). 치료 중 HBeAg이 음전된 47예 중 2예(4%)에서 내성이 발생하였으나 치료 중 HBeAg이 음전되지 않은 101예 중 30예(30%)에서 내성이 발생하여 유의한 차이가 있었다.(p<0.05). 3) 약제내성과 관련된 예측인자를 알아 보기 위하여 다변량 분석을 시행하였는데 유의한 예측인자는 없었다(p>0.05). 4) 라미부딘 내성 발생까지의 평균 투여기간은 12.4±3.7개월이었고 내성 발생 후 평균 투여기간은 5.9±3.5개월이었다. 5) 내성군의 임상경과는 ALT치가 치료전보다 높게 상승한 예는 17예(53%)였고 낮게 상승한 예는 13예(41%)였으며 2예(6%)는 ALT의 변화가 없었다. 내성 발생 후 ALT치, HBV DNA치의 변화는 다양하였지만 황달이나 복수 등 비대상성 악화는 관찰되지 않았고 1예에서 라미부딘 내성과 함께 HBeAg이 음전되었다. 6) Polymerase 유전자의 YMDD motif 변이는 26예 중 19예(73%)에서 관찰되었는데 M552I가 13예, M552V + L528M가 2예, 야생형과의 혼재한 경우가 4예였고 이들은 치료 전 혈청에서는 관찰되지 않았다. YMDD motif외의 다른 부위에서 L547V, I572V, L577W, E611D, V614I, L615Q, I617L등의 변이가 관찰되었는데 이들은 치료 전 혈청에서도 관찰되었다. 결론: 1) 라미부딘 내성의 누적발생율은 12개월에 11%, 24개월에 34%였다. 2) 약제내성과 관련된 유의한 예측인자는 없었다. 3) 내성 발생 후 간염의 경과는 다양하였지만 황달이나 복수 등 비대상성 악화는 관찰되지 않았다. 4) 라미부딘 내성 시YMDD motif 변이는 약 73%에서 관찰되었으며, 내성에 관여하는 요인에 대한 연구 및 장기 추적연구가 있어야 할 것이다.색인단어: 간염/바이러스성/만성 B형 간염, 라미부딘 내성, YMDD 변이종, Breakthrough, B형 간염바이러스 종합효소 유전자 변이