B형 간염 바이러스에 의한 만성 간질환 환자에서 라미부딘 치료 도중 나타난 Viral Breakthrough의 임상적 의미
The Clinical Meaning of the Emergence of Viral Breakthrough during Lamivudine Treatment in Patients with Hepatitis B Virus Related Chronic Liver Disease
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목적: HBV에 의한 만성 간질환 환자들에서 라미부딘 투여 도중에 발생한 viral breakthrough가 만성 간질환의 경과에 어떤 영향을 주는지 알아보고자 이 연구를 시행했다. 대상과 방법: HBV에 의한 만성 간질환으로 라미부딘에 반응을 나타냈던 환자들 중 viral breakthrough가 있었던 환자들을 대상으로 했다. 이러한 환자들은 라미부딘 치료 시작 전 기준으로 만성 간염군과 대상성 간경변증군을 합한 비대상성 간기능 저하가 없던 군 32예와 비대상성 간기능 저하가 있던 군 32예로 나누었다. 결과: 라미부딘 치료 시작 후 경과 관찰 기간은 31.5±10.5(범위: 10-48)개월이었고, viral breakthrough가 나타난 시기는 라미부딘 치료 시작 후 16.5±6.6(범위: 8-31)개월이었다. viral breakthrough 후 전체적으로는 혈청 ALT치가 정상 상한치의 1.2배 이상으로 증가는 64예 중 40예(62.5%)에서 나타났다. ALT치가 정상 상한치의 5배 이상 증가는 11예(17.2%)에서, 그리고 황달(혈청 빌리루빈>3.0 mg/dL)은 비대상성 간기능 저하가 없던 군에서는 나타나지 않았고 비대상성 간기능 저하가 비대상성 간기능 저하가 있던 군 32예 중 6예(18.8%)에서 나타나, 전체적으로 급성 악화는 15예(23.4%)에서 발생했다. 이 15예 중 비대상성 간기능 저하 군에 속한 경우가 10예로 비대상성 간기능 저하가 비대상성 간기능 저하가 있던 군에서 급성 악화를 보인 빈도는 31.3%였다. 혈청 ALT치가 정상 상한치의 1.2배 미만이고, 황달이 나타나지 않았던 예는 전체 64예 중 24예(37.5%)였다. Viral breakthrough 후 라미부딘 투여 기간은 전체적으로 15.0±9.7(범위: 0-31)개월이었다. 이 기간 동안 혈청 HBV-DNA 소실과 ALT치의 정상화는 전체 64예 중 15예(23.4%)에서 볼 수 있었고 비대상성 간기능 저하가 없던 군과 있던 군에서는 각각 10예(31.3%)와 5예(15.6%)로 비대상성 간기능 저하가 없던 군이 있던 군에 비해 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 이 기간 동안 HBeAg 혈청전환은 전체적으로 HBeAg 양성 환자 51예 중 7예(13.7%)에서 관찰되었고, 비대상성 간기능 저하가 없던 군과 있던 군에서 각각 4예(15.4%)와 3예(12.0%)였다. 급성 악화가 나타났던 15예 중 5예는 비대상성 간기능 저하가 없던 군에 속했는데 이들 중 3 예(60.0%)가 혈청 ALT치가 정상으로 변했고 혈청 HBV-DNA치가 측정치 이하로 떨어졌으며, 2예(40.0%)는 HBeAg 혈청전환이 있었다. 또 나머지 10예는 비대상성 간기능 저하가 있던 군에 속했으며, 이들은 1예를 제외한 9예(90.0%)가 심한 비대상성 간기능 저하에 빠지거나 사망했다. 특히 viral breakthrough시 황달이 나타났던 6예 중 3예는 황달이 나타나고 나서 바로, 다른 1예는 5개월 후에 각각 사망했다. 결론: Viral breakthrough가 나타날 경우 라미부딘 치료 전 비대상성 간기능 저하 소견만 없으면 비교적 안전하고 그 치료 효과도 계속해서 나타나며, 특히 급성 악화가 있으면 라미부딘의 치료 효과는 더 증가하는 것처럼 보였다. 그러나 라미부딘 치료 시작 전 비대상성 간기능 저하가 있던 환자들에게 급성 악화는 비교적 높은 빈도에서 나타날 뿐만 아니라 치명적일 것이라 생각되었다.
Abstract
Background/Aims: Viral breakthrough has been considered a major limitation of lamivudine in the treatment of hepatitis B virus related chronic liver disease. Its clinical meaning has not been thoroughly assessed. Methods: 64 patients who showed viral breakthrough during lamivudine treatment were retrospectively reviewed. We evaluated the rate of HBeAg seroconversion and hepatic decompensation after viral breakthrough. Results: After viral breakthrough, serum alanine transaminase (ALT) elevation more than 1.2×upper limit of normal (ULN) was noticed in 40 patients (62.5%). Acute flare (serum ALT elevation >×5 ULN, or serum bilirubin >3 mg/dL) occured in 15 patients (23.4%). During the period of follow up (15.0±9.7 months; range, 0-31 months) since viral breakthrough, decreased serum HBV-DNA level to below the detection limit and serum ALT normalization was seen in 15 patients (23.4%). HBeAg seroconversion was noticed in 7 (13.7%) of a total of 51 HBeAg positive patients at base line; in 4 (15.4%) of 26 patients with non-hepatic failure (chronic hepatitis or Child-Pugh class A liver cirrhosis) at base line; and in 2 (40.0%) of 5 patients with non-hepatic failure at base line and acute flare after viral breakthrough. During this period, terminal hepatic decompensation (Child-Pugh class C) or death was noticed in 9 (90.0%) of 10 patients who had hepatic decompensation (Child-Pugh class B or C) at baseline and acute flare after viral breakthrough. Conclusions: Acute flare after viral breakthrough seemed to continue during HBeAg seroconversion and rarely developed into terminal hepatic decompensation or death in patients with non-hepatic decompensation at baseline. Its incidence is not only high but lethal to most patients with hepatic decompensation at baseline.
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