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만성 B형간질환에서 핵산유사체 치료경험이 없는 환자와 라미부딘 경험자에서의 클레부딘 치료

Long-term clevudine therapy in nucleos(t)ide-naïve and lamivudine-experienced patients with hepatitis B virus-related chronic liver diseases

김병석|이창형|서정일|황재석|장병국|은종렬|이헌주
대한간학회 (The korean Association for the Study of the Liver)|2009.06|Clinical and Molecular Hepatology|제15권 제2호|pp. 179-192

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만성 B형간염클레부딘라미부딘바이러스 내성근육병증Clevudine; Lamivudine; Resistance; Hepatitis B; Myopathy

초록

목적: 저자 등은 만성 B형간질환 환자로서 뉴클레오시(티)드 경험이 없는 환자와 라미부딘 치료 경험이 있는 환자에서 클레부딘 치료 1년째의 성적을 비교 분석하고, 안전성을 평가하였다. 방법: 2007년 1월부터 2008년 9월까지 대구․경북 지역의 4개 대학병원에 내원하여 만성 B형 간질환으로 진단받고 초치료로서 클레부딘을 3개월 이상 투여받은 환자 196명과 라미부딘 사용 경험이 있으면서 클레부딘으로 변경하여 3개월 이상 투여받은 환자 75명을 후향 분석하였다. 결과: 혈청 HBV DNA 감소 정도는 치료 6개월, 12개월째에 초치료군에서 각각 4.1, 4.4 log10copies/mL, 라미부딘 경험군에서 각각 2.8, 2.4 log10copies/mL로 초치료군에서 유의하게 감소폭이 컸다(P<0.001). 혈청 HBV DNA가 치료 6개월, 12개월째 2,000 copies/mL 이하로 감소한 환자의 비율은 초치료군에서 각각 69.6%, 75.0%, 라미부딘 경험군에서 각각 56.7%, 51.6%로 초치료군에서 유의하게 높았다(각각 P= 0.062, P=0.032). 그러나 12개월째 HBeAg의 음전 및 anti-HBe로의 혈청전환율은 초치료군 각각 30.5%, 16.9%, 라미부딘 경험군 각각 33.3%, 16.7%로 두 군 간에 유의한 차이가 없었다. 바이러스 돌파현상과 내성 바이러스의 발생률은 치료 6개월, 12개월째 초치료군에서 각각 1.3%(2/158), 10.0% (10/80), 라미부딘 경험군에서는 각각 6.0%(4/67), 44.4%(12/27)로 두 군 간에 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 라미부딘 경험군으로 치료 전 라미부딘 내성검사에서 음성이었던 환자 30명 가운데 바이러스 무반응 2명(6.7%), 바이러스 돌파 7명(23.3%)이 발생하였다. 바이러스 돌파와 동반된 HBV 역전사효소의 아미노산 변이 부위는 초치료군에서는 M204I 변이가 14예 중 7예로 가장 많았고, 라미부딘 경험군에서는 15예 중 L180M+M204I가 8예, M204I 변이가 5예로 대부분을 차지하였으며, 181번 부위의 내성이 두 군 합하여 3명에서 나타났다. 환자의 대부분에서 클레부딘은 부작용이 없고 안전하였으나 소수 환자에서는 근육병증 증상이 관찰되었으며 투약 중단 후 호전되었다. 결론: 만성 B형간염 환자에 대한 클레부딘 치료 1년째의 성적은 비교적 양호하지만 라미부딘과 클레부딘은 교차내성이 빈번히 발생하는 것으로 판단되며, 다약제내성과 관련이 있는 181번 유전자 변이가 동반되기도 한다. 또한 드물지 않게 근육병증이 발생하므로 세심한 관심과 추적이 필요하다.

Abstract

Backgrounds/Aims: Clevudine is an effective antiviral nucleoside analogue, but there are few data regarding its long-term effects, resistance, and safety. The aim of this study was to evaluate the long-term clinical efficacy of clevudine over a 1-year treatment period in nucleos(t)ide-naive and lamivudine-experienced chronic hepatitis B patients. Methods: Nucleos(t)ide-naive (group A, n=196) and lamivudine-experienced (serum hepatitis B virus, HBV DNA >2,000 copies/mL without resistant mutants at the start of clevudine therapy, group B, n=75) patients were included in this study. Basic clinical characteristics including age, sex, the presence of cirrhosis, laboratory data, and hepatitis B surface antigen (HBeAg) positivity were similar between the two groups. Pretreatment serum levels of HBV DNA were 7.4 and 6.6 log10 copies/mL (P<0.001). The mean treatment duration was 8 months for both groups (range for group A: 3-21 months; range for group B: 3-20 months). Genotypic analysis for resistant mutations in the reverse transcriptase of HBV was performed after viral breakthrough. Results: After 1 year of therapy, 75.0% and 51.9% of groups A and B, respectively, had HBV DNA levels of <2,000 copies/mL (P=0.032), and HBeAg seroconversion rates were 16.9% and 16.7%, respectively. The rates of viral breakthrough at 1 year were 10.0% (8/80) and 44.4% (12/27), respectively (P<0.001). Proven sites of mutation of HBV DNA polymerase in naive patients were, for example, L80I, L180M, A181V/T, M204I and V207I. Ten patients complained of prominent fatigue and revealed elevated serum levels of aspartate aminotransferase (AST) and creatine phosphokinase (CPK). Two of these patients presented with severe myopathy from which they recovered completely after quitting clevudine. Conclusions: Clevudine is one of the recommended first-line medicines for the treatment of chronic hepatitis B, but it is not free from resistance, particularly in patients with a history of previous lamivudine treatment, but also in naive patients. Clevudine should be avoided in previously lamivudine-exposed patients. In addition, reelevation of serum AST and CPK levels is not a rare occurrence, and close observation and follow-up tests are essential.

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