관상동맥 스텐트 삽입술 후 Clopidogrel과 Cilostazol의 비교
Comparison of Clopidogrel versus Cilostazol in Coronary Artery Stenting
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관상동맥질환이란 일반적으로 죽상동맥경화증으로 인해 관 상동맥의 협착이 일어나 심근의 혈류공급이 감소되어 협심증 이나 심근경색증 , 심한 경우는 사망으로 이어지는 임상적인 증상을 말한다 . 이 관상동맥질환은 서구에서는 이미 오래 전 부터 가장 흔한 사망원인으로 알려져 있고 최근 우리나라에서도 동물성 지방섭취의 증가 등 식이습관의 변화와 함께 관상동맥질환이 급격히 증가하는 추세에 있다 1) . 이러한 관상 동맥 협착 병변의 치료로 관상동맥 풍선확장술에 비해 스텐 트 삽입술이 시술의 성공률을 높이고 재협착을 감소시키다는 보고 이후 스텐트라는 그물망을 삽입하여 혈관을 확장시키고 협착상태를 해소해주는 관상동맥 스텐트 삽입술이 급격히 증 가되고 있다 2,3) . 하지만 스텐트 자체가 이물질이므로 스텐트 삽입 후 한달 안에 발생하는 급성 및 아급성 스텐트 혈전증 이 4) 중재술 이후 재협착이나 심근경색 , 사망 , 응급 관상동맥 우회술 등과 같은 허혈성 합병증으로 이어지고 있다스텐트 삽입술 후 혈전증 ( 또는 허혈성 합병증 ) 을 예방하기 위해 종래에는 heparin, 경구용 항응고제 , aspirin 등을 병합 투여한 항응고 요법이 시행되어졌으나 출혈 등의 합병증이 높아 6) , 최근에는 항혈소판 제제의 병합요법이 도입되어 출혈 과 같은 합병증을 감소시키고 입원기간도 단축시켰다 7) . 스텐 트 삽입술 후 사용하는 항혈소판 제제의 대표적인 요법으로 aspirin 과 thienopyridine 계열의 약물인 ticlopidine 의 병합요 법이 있으며 ticlopidine 은 작용발현시간이 늦어 최고의 항혈 소판 효과를 나타내려면 2-5 일이 소요되지만 8) , 이 요법은 aspirin 과 경구용 항응고제의 병합요법보다 혈전증과 출혈 및 혈관 합병증을 감소시킨다고 보고하였다 9) . 그러나 ticlopidine 은 발생빈도는 낮지만 치명적으로 나타날 수 있는 중성구 감소증 , 혈소판 감소증 , 간기능 장애 등의 부작용이 문제가 되었고 10) , 이에 좀 더 안전한 약물이 필요하게 되었다 . Cilostazol 은 혈소판의 c-AMP phosphodiesterase type III 를 선택적으로 억제하여 혈소판 응집억제 및 혈관확장 등 다양 한 작용기전을 가진 약물로 스텐트 삽입 후 기존의 ticlopidine 에 비교하여 효과적인 치료농도 도달시간이 빠르다 고 알려져 있다 11) . Park 등 12) 이나 Yoon 등 13) 에 의하면 cilostazol 은 ticlopidine 에 버금가는 항혈소판 작용을 가지며 , Kozuma 등 14) 이나 Kamishirado 등 15) 에 의하면 ticlopidine 과 비교하여 재협착률을 감소시키고 , 심각한 부작용을 유발하지 않는다고 보고하였다 12-15) . Clopidogrel 은 최근에 개발된 thienopyridine 계열의 약물로 선택적이고 비가역적인 platelet adenosine diphosphate(ADP) receptor inhibitor 로 혈소판에 친화력이 높은 platelet fibrinogen receptor(GpIIb/IIIa) 의 전환을 억제하며 aspirin 과 병용투여 했 을 때 항혈소판 작용의 상승효과가 있다고 알려져 있다 16) . 또한 ticlopidine 보다 강력한 항혈소판 효과를 나타내고 17) , 작 용발현시간이 좀 더 빠르며 치명적인 부작용을 유발하지 않는 것으로 알려져 있다 18) . CLASSICS 5) 연구에서는 clopidogrel 은 ticlopidine 에 비해 안전하고 순응도가 우수할 뿐만 아니 라 항혈소판 효과도 유사하다고 보고했다 . Clopidogrel 300 mg 부하량 (loading dose) 의 투여는 부하량을 투여하지 않고 유지 용량인 75 mg 을 투여할 때보다 작용발현시간이 더 빠르고 5 µ mol/L ADP-induced platelet aggregation 을 감소시켜 혈전 을 방지하는데 초기효과가 있다 19) . PCI-CURE 20) 연구 , CREDO 21) 연구 등은 스텐트 시술 전에 clopidogrel 300 mg 을 부하량으로 전처치한 후 장기간 투여 한 경우 주요 심장사건 (major adverse cardiac events, MACE) 즉 사망 , 심근경색 , 뇌졸증 , 혈관재관류 등의 총 사건을 유의 성 있게 감소시키고 출혈 등의 부작용에 유의한 차이가 없 다고 보고하였다 . 상기 연구들에 의해 clopidogrel 과 cilostazol 은 스텐트 삽입 후 항혈소판 제제로서 ticlopidine 과 비교하 여 동등이상의 효과와 안전성이 보고되었고 , Lee 등 32) 에 의 하면 스텐트 삽입 후 30 일 동안의 임상 추적 결과 cilostazol 이 clopidogrel 만큼 안전하고 효과적인 항혈소판 제제라고 보고하였다 . 본 연구에서는 관상동맥 스텐트 삽입술을 받은 환 자 중에서 스텐트 삽입술 전에 clopidogrel-aspirin 병합요법 이나 cilostazol-aspirin 병합요법을 장기간 투여한 환자를 대 상으로 항혈전 효과로 인한 주요 심장사건의 감소와 약물의 부작용을 비교하여 효과와 안전성을 평가하고 더불어 clopidogrel-aspirin 군 내에서 스텐트 삽입술 전에 전처치로 300 mg 부하량을 투여할 경우 주요 심장사건에 미치는 영향 을 평가하고자 하였다
Abstract
Following intracoronary stenting, antiplatelet therapy lead to greater protection from thrombotic complication. A fewdata are available about the effect of clopidogrel versus cilostazol, an antiplatelet commonly used after intracoronarystenting. To evaluate the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin compared with those of cilostazol plus aspirin incoronary stenting and to evaluate the efficacy of clopidogrel loading dose prior to coronary stenting in clopidogrel group. Data were retrospectively collected from medical charts of patients who had undergone coronary stenting and received either clopidogrel with or without loading 300 mg followed by 75 mg/d (n=58), or 200 mg/d cilostazol (n=72) for 1 year, between January 2000 and May 2002. All patients in both groups received aspirin 200 mg/d throughout the study. The primary endpoints at 7, 30, 180 and 365 days after stenting were the composite of death, Myocardial Infarction, stroke, angina, and revascularization in the intent to treat population and restenosis at follow up angiography. The secondary endpoints were the incidence of bleeding complications at 7, 30, and 365 days, and durg adverse effects at 365 days after stenting. At 180 and 365 days after stenting, the combined primary endpoints were significantly reduced in clopidogrel plus aspirin group (relative risk 0.39; 95% CI 0.17 to 0.92; p=0.021, RR 0.43; 95% CI 0.22 to 0.84; p=0.0085, respectively). However, the combined primary endpoints were not significantly different between the two groups at 7 and 30 days (p=1.00, p=0.79, respectively). Angiographic restenosis rate was 14.3% in clopidogrel plus aspirin group and 32.1% in cilostazol plus aspirin group (p=0.19). 300 mg of clopidogrel loading dose did not significantly reduce the combined primary endpoints at 30 days after stenting (RR 0.14; 95% CI 0.01 to 2.65; p=0.23). The rate of bleeding complications and drug adverse effects were not different between the two groups. In patients undergoing intracoronary stenting, clopidogrel plus aspirin therapy is more beneficial than cilostazol plus aspirin in reducing major adverse cardiac events with similar rate of bleeding complication. A loading dose of clopidogrel did not lead to a statisticall ysignificant reduction in major adverse cardiac events
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