정신분열병 유전연구의 난점과 해결방안
Difficulties and Alternative Methods of Genetic Studies of Schizophrenia
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초록
정신분열병에 유전적인 요인이 중요하게 작용하는 것이 분명함에도 불구하고 과거 정신분열병의 유전연구는 이렇다할 결실을 맺지 못하고 있다. 본고에서는 수많은 유전연구를 통해서도 일관된 결과가 나오지 못한 이유를 정신분열병의 표현형 정의와 통계적 방법의 측면에서 찾아보고 이를 해결하기 위한 다양한 방법 중 일부를 정리해 보았다. 흔한 통계적 문제는 다중비교의 문제, 인구층형성의 문제, 부적절한 연구디자인이나 분석방법, 연구대상군의 크기가 작았던 점을 들 수 있다. 표현형 문제로는 정신분열병 증상의 모호성과 정신분열병을 진단하는 객관적인 방법의 부재를 들 수 있다. 이들 문제를 해결하기 위한 방안으로는 우선 통계적 문제에 대하여 다중비교를 고려한 p 값이나 LOD 값 적용, 모방연구, 인구층형성 문제를 극복하기 위한 가계 내 대조군 연구방식, 조밀한 SNP를 이용한 대규모의 연합연구, 비모수적 분석방법, 다기관 공동연구, 메타분석을 생각할 수 있다. 표현형문제에 대한 해결방안으로는 DIGS와 같은 객관적이고 표준화된 국제적인 평가도구를 이용, 임상적 아형을 이용, 증상 그 자체를 표현형으로 이용, 진단적 경계에 대한 다양한 시도, 양적 측정이 가능한 생물학적 endophenotype을 이용하거나 동물모델을 이용하는 방법을 제시하였다. 최근의 급격히 발전하고 있는 분자유전학적 기술과 급속도로 축적되고 있는 생물 유전학적정보를 기반으로 정신분열병에 적절한 연구 디자인 및 통계 분석적 기법을 개발, 이용한다면 정신분열병의 취약성 유전자를 찾는 일은 가까운 미래에 이루어질 것으로 기대된다.
Abstract
Previous genetic studies on schizophrenia has been failed to show any confirmatory results, even though it is clear that genetic factors are working substantially on developing schizophrenia. In this review, the reasons of difficulties to reach consistent findings was searched at the aspect of phenotype definition and statistical methods as well as alternative methods possibly to overcome these difficulties. The common statistical problems are multiple testing, population stratification, improper study design or analytic methods, and small sample size. The problems associated with phenotype are vagueness of schizophrenic symptoms and no objective laboratory methods to diagnose schizophrenia. Alternative methods possibly to solve these problems are suggested. For statistical difficulties, p value or LOD score corrected for multiple testing, simulation studies, family based control association study, large scale association studies using dense SNPs, nonparametric analysis, collaborative studies, meta-analysis are suggested. For phenotype difficulties, more objective standardized international instrument such as DIGS, clinical subtype, symptom itself as a phenotype, various trials to define diagnostic borderline, quantitative biological endophenotype, and animal model are considered. Recent rapid progress of molecular genetic technology and rapidly accumulating genetic information and development of more proper study design and statistical analysis for schizophrenia will make it possible to find susceptible genes for schizophrenia in nearest future.