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한국인 조현병 환자에서 CNR1 유전자의 (AAT)n 삼핵산반복 다형성과 안구추적운동 이상에 대한 연합 연구

No Association between (AAT)n Repeat Polymorphisms in the Cannabinoid Receptor 1 Gene and Smooth Pursuit Eye Movement Abnormality in Korean Patients with Schizophrenia

한상우|이연정|백두현|우성일|황재욱|김채리|박진완|최인근|신형두|김민재
대한생물정신의학회 (The Korean Society Of Biological Psychiatry)|2016.11|생물정신의학 (Journal of Korean Society of Biological Psychiatry)|제23권 제4호|pp. 148-156

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조현병SchizophreniaSmooth pursuit eye movementCannabinoid receptor 1 geneCannabinoid receptor 1 유전자안구추적운동 이상
주제분류정신과학

초록

조현병은 망상과 환각 등의 양성증상과 둔마된 정동, 사회적 고립 등의 음성증상 및 인지기능 저하 등을 주증상으로하며 만성적인 경과로 인해 개인의 삶을 황폐화시키는 주요한 정신 질환이다. 전형적으로 청소년기 말과 초기 성년기에나타나는 이 질환은 전 세계적으로 전체 인구의 약 1%에서나타난다. 다인자성 질환(multifactorial disease)으로 알려진 조현병에 대한 유전적 요인을 밝히기 위한 연구들이 진행되고 있는데, 세포유전학적(cytogenetic) 접근, 연관분석(association study), 유전자 복제수 변이(copy number variation, CNV)연구, 최근의 유전체 전장 연관분석(genome wide association study, GWAS)연구까지 다양한 방법론이 제시되고 있다. 이러한 연구들을 통해 조현병의 유전적 요인으로 제시되는 유전자들로서 Disrupted-in-schizophrenia 1(DISC1), Neuregulin 1(이하 NRG1), D-amino acid oxidase activator(DAAO, G72) 등이 강력한 후보 유전자로 보고되고 있으며,1)2) 또 다른후보 유전자로 카나비노이드 수용체 1(cannabinoid receptor 1, 이하 CNR1) 유전자에 대해서도 조현병과의 관련성에 대한 연구가 진행되고 있다.3-5) CNR1 유전자는 조현병의 원인에 대한 ‘카나비노이드(cannabinoid) 가설’과 연관된 유전자로서 주목받고 있는데,1) 카나비노이드 가설은 대마초 사용자들의 임상 증상과 조현병 환자들의 병리적 증상의 유사성으로부터 그 연관성이 추론되어 설정된 것이다.6)7) 대마초 사용이 조현병의 독립적인위험인자라는 것에는 여전히 논쟁이 있으나 조현병의 유병률이 대마초 사용자들에서 일반인에 비해 높으며,8) 청소년기에대마초를 사용한 군이 조현병을 비롯한 정신병적 장애의 위험도가 그렇지 않은 군에 비해 높다는 연구결과들이 꾸준히보고되고 있다.9-11) 또한 D’Souza 등12)의 연구에서 대마초의대사구성물 중 주요한 정신활성 성분인 delta-9-tetrahydrocannabinol( 이하 Δ-9-THC)을 건강한 실험군을 대상으로 투여하였을 때 조현병에서와 같은 양성 증상과 음성 증상, 그리고 인지기능의 저하를 유발한다는 결과를 보였으며, 신경영상학적 연구13)14) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 이용한연구15)16) 등에서도 엔도카나비노이드 시스템(endocannabinoid system)이 조현병의 병리와 관련성이 있음이 나타나고있다. 최근까지 조현병의 생물학적 기초와 관련된 연구들은 주로도파민(dopamine), 세로토닌(serotonin), 클루타메이트(glutamate), gamma-aminobutyric acid(이하 GABA)와 같은신경전달물질의 역할에 초점을 두고 있다. 그러나 이러한 신경전달물질 체계에 작용하는 항정신병 약물들의 한계점으로인해 조현병의 병태생리에 관여할 가능성이 있는 다른 잠재적신경전달물질, 특히 통증, 감정, 식욕, 기분, 그리고 기억과 같은 정신 작용과 행동에 관여하는 신경조절체계인 엔도카나비노이드 시스템(Endocannabinoid system)에 대해 연구되고 있고17) 이는 ‘카나비노이드(cannabinoid) 가설’과 연관된 것이다. 엔도카나비노이드 시스템은 카나비노이드 수용체들, 내인성 카나비노이드 리간드(ligand)들 그리고 엔도카나비노이드의 합성과 대사를 담당하는 효소들로 구성되어 있다. 외인성카나비노이드의 대표 물질인 카나비스(cannabis, 대마초)의대사물질로서 핵심적인 정신활성 작용을 하는 Δ-9-THC 이외에도 인체내에서 이미 내인성으로 존재하는 카나비노이드리간드인 2-arachidonoylglycerol(2-AG)와 anandamide 등이 카나비노이드 수용체(cannabinoid receptor)들에 결합하여 작용한다.18)19) G-단백 연관 수용체(G protein-coupled receptor) 에 속하는 카나비노이드 수용체1(cannabinoid receptor type 1, 이하 CB1)은 엔도카나비노이드 시스템에서 중요한 역할을 담당하는 수용체로20)21) 전두엽(frontal lobe), 해마(hippocampus), 기저핵(basal ganglia), 전측대상회(anterior cingulate gyrus), 소뇌(cerebellum) 등에 대부분 분포한다.1) CB1 수용체는 472개의 아미노산과 7개의 소수성 막관통(trans-membrane) 영역으로 구성되어 있으며, CNR1 유전자로부터 코딩된다.22) 1992년 Matsuda 등20)에 의해 구조가 밝혀진 CNR1 유전자는 6q14~q15에 위치해 있다. 아미노산 배열 유사성을 공유하고 있는 또 다른 카나비노이드 수용체가후에 발견되었고, 카나비노이드 수용체2(cannabinoid receptor type 2, CB2)로 명명되었다. CB2 수용체는 내피세포(endothelial cell) 및 면역 세포(immune cell)에서 대부분 발견되지만, 해마, 선조체(striatum), 편도(amygdala), 소뇌와 같은 다른 뇌의 부위에서도 또한 존재하고 있다.23)‘카나비노이드(cannabinoid) 가설’에 대한 유전 연구들로는 CNR1 유전자와 조현병의 연관에 관한 연구들이 보고되고있고, 그 중에서도 특히 CNR1 유전자의 untranslated region (이하 3’-UTR)의 16kb가량 아래에 위치한 (AAT)n 삼핵산 반복 다형성과 파과형(hebephrenic type) 조현병과의 연관성에대한 연구들이 보고되어 왔다.24)25) 본 연구진도 한국인을 대상으로 조현병과 CNR1 및 CNR2 유전자의 단염기 다형성과연합 연구, CNR1 유전자의 AAT 삼핵산 반복 다형성과 조현병과의 연관성에 대해 조사하여 보고한 바가 있다.26)27) 한편, 안구추적운동(smooth pursuit eye movement, SPEM) 이상은 조현병의 생물학적인 지표 중에서 가장 빈번하게 재현되어 온 조현병의 내적 표현형(endophenotype)으로 다수의 연구자들에 의해 연구되어 왔다. 안구추적운동은 관심 있는 물체의 망막 이미지를 중심와(fovea)에 위치시키고 고정시키기 위한 눈의 수의적 운동으로,28) 기능적 뇌영상 연구와신경생리학적 연구를 통해 이에 관련된 신경 네트워크가 밝혀지고 있다.29) 안구추적운동의 신경 네트워크에 대한 개괄을 살펴보면다음과 같다. 1) 망막에서 상의 움직임에 대한 정보는 가쪽무릎체(lateral geniculate nucleus, LGN)를 통하여 일차시각피질(primary visual cortex, 이하 V1)과 선조피질(striate cortex)로 투사된다.30) 2) V1에서 다시 중간측두영역(middle temporal, 이하 V5)으로 투사되는데, 브로드만 영역 19, 37, 39에 해당하는 V5영역은 물체의 움직임을 감지하고 안구추적운동의 조절을 한다.31) 3) V5영역에서 전두엽 영역 중 안구추적운동의 시작과 예측을 담당하는32)33) 전두안구영역(frontal eye field, FEF)으로 투사된다. 4) 또한 전두엽의 보조안구영역(supplementary eye field, SEF)은 물체의 궤도를 예측하여 움직임을 계획하는 등의 역할을 담당한다.34) 5) 배외측 전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)과 두정안구영역(parietal eye filed, PEF)은 시야 중 목표를 선택하고 그 목표의 예측할 수 없는 부분들에 대해 평가하며, 전두엽의 이러한 정보들은 모두 뇌교핵(pontine nucleus)으로투사된다.35) 6) 뇌교핵에서 배외측뇌교핵(dorsolateral pontine nucleus)과 뇌간교피개(tegmenti pontis)가 눈의 움직임을 암호화하며, 정보는 다시 소뇌로 전달되는데,36) 7) 소뇌의방판엽(paraflocculus)을 구성하는 소뇌 소엽(flocculus)과소뇌 충부(vermis)가 안구추적운동을 시작하고 유지한다.29) 조현병 유전자에 대한 수많은 연구들에도 불구하고 아직확실한 연구결과가 나오지 않은 원인으로 현재의 조현병 진단체계상의 문제점을 거론하기도 하는데,37) 이러한 측면에서조현병이라는 진단보다는 그 생물학적인 지표이며 신경네트워크가 비교적 명확히 알려진 안구추적운동의 이상이 유전적인 원인을 밝히는 데 더 적합한 전략상 선택 표지자일 가능성이 있을 것이다. 국내의 조현병 환자를 대상으로 조현병의 원인이 되는 후보 유전자로 주목되는 COMT38)와 DTNBP1,39) G72/G30,40) NRG141)과 NRG342) 유전자와 안구추적운동 이상의 연관성을살펴본 연구들에서는 의미있는 결과를 얻지 못하였다. 그러나 조현병의 발생률이 일반인구 유병률인 1%에 비해 30배에이르는 것으로 알려져 있는 22q11 결손 증후군(22q11 deletion syndrome, 22q11DS)에서 소실되는 유전자인 ZDHHC8, RanBP1 유전자와 안구추적운동 이상과의 연관성을 살펴본 본 연구진의 연구에서 의미 있는 결과가 나타났으며43)44) 이는 후속연구로 재확인이 필요한 상태이다. 본 연구진이 한국인을 대상으로 시행한 조현병과 CNR1 유전자와의 연합 연구가 있으나,26) 아직까지 CNR1 유전자의 (AAT)n 삼핵산 반복 다형성과 안구추적운동 이상과의 연관성을 살펴본 연구는보고된 바 없다.26) 따라서, 저자들은 국내의 조현병 환자를 대상으로 CNR1 유전자의 (AAT)n 삼핵산 반복 다형성과 안구추적운동 이상의 연관성(gene-endophenotype association)을 검증하고자본 연구를 실시하였다.

Abstract

Objectives : According to previous studies, the cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene could be an important candidate gene for schizophrenia. Some studies have linked the (AAT)n trinucleotide repeat polymorphism in CNR1 gene with the risk of schizophrenia. Meanwhile, smooth pursuit eye movement (SPEM) has been regarded as one of the most consistent endophenotypes of schizophrenia. In this study, we investigated the association between the (AAT)n trinucleotide repeats in CNR1 gene and SPEM abnormality in Korean patients with schizophrenia. Methods : We measured SPEM function in 167 Korean patients with schizophrenia (84 male, 83 female) and they were divided according to SPEM function into two groups, good and poor SPEM function groups. We also investigated allele frequencies of (AAT)n repeat polymorphisms on CNR1 gene in each group. A logistic regression analysis was performed to find the association between SPEM abnormality and the number of (AAT)n trinucleotide repeats. Results : The natural logarithm value of signal/noise ratio (Ln S/N ratio) of the good SPEM function group was 4.34 ± 0.29 and that of the poor SPEM function group was 3.21 ± 0.70. In total, 7 types of trinucleotide repeats were identified, each containing 7, 10, 11, 12, 13, 14, and 15 repeats, respectively. In the patients with (AAT)7 allele, the distributions of the good and poor SPEM function groups were 18 (11.1%) and 19 (11.0%) respectively. In the patients with (AAT)10 allele, (AAT)11 allele, (AAT)12 allele, (AAT)13 allele, (AAT)14 allele and (AAT)15 allele, the distributions of good and poor SPEM function groups were 13 (8.0%) and 12 (7.0%), 4 (2.5%) and 6 (3.5%), 31 (19.8%) and 35 (20.3%), 51 (31.5%) and 51 (29.7%), 36 (22.2%) and 45 (26.2%), 9 (5.6%) and 4 (2.3%) respectively. As the number of (AAT) n repeat increased, there was no aggravation of abnormality of SPEM function. Conclusions : There was no significant aggravation of SPEM abnormality along with the increase of number of (AAT)n trinucleotide repeats in the CNR1 gene in Korean patients with schizophrenia.

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