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한국인 조현병 환자에서 Chromogranin B 유전자와 안구운동 이상의 연합에 대한 연구

Association Analysis between Chromogranin B Genetic Variations and Smooth Pursuit Eye Movement Abnormality in Korean Patients with Schizophrenia

이민지|한상우|이연정|백두현|우성일|황재욱|황민규|신형두|신태민|박진완
대한생물정신의학회 (The Korean Society Of Biological Psychiatry)|2018.11|생물정신의학 (Journal of Korean Society of Biological Psychiatry)|제25권 제4호|pp. 101-109|DOI 10.22857/kjbp.2018.25.4.002

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조현병SchizophreniaSmooth pursuit eye movementChromogranin B 유전자안구추적운동.Chromogranin B gene
주제분류정신과학

초록

조현병은 심각한 정신 질환 중 하나로 망상과 환각 같은양성 증상과 지리멸렬한 사고와 사회적 위축, 둔마된 정동과같은 음성 증상, 그리고 인지 기능 저하를 주 증상으로 한다. 전형적으로 청소년기 후반 혹은 초기 성년기에 나타나고, 여성보다 남성에서 발병 연령이 더 이르며, 전체 인구의 1% 정도의 유병률을 보인다.1) 다인자성 질환(multifactorial disease)으로 알려진 조현병은 유전성(heritability)이 80%가량으로 보고되고 있어 유전적 요인이 질환의 중요한 위험인자임을 알 수 있다.2) Dystrobrevin- binding protein 1, neuregulin 1(NRG1), D-amino-acid oxidase activatior(DAOA), disrupted-in-schizophrenia 1(DISC1), regulator of G-protein signaling 4(RGS4) 등의 조현병과 관련된 후보 유전자들에 대한 연구들이 보고되었다.3-5) 더 나아가 최근에는 유전체 전장 연합 연구(genome-wide association study, GWAS)들까지 시도되었고, 국내의 조현병 환자들을 대상으로 저자들도 보고한 바 있다.6) 이 유전자들 이외에 Chromogranin B(CHGB) 유전자 또한조현병 유발 위험의 후보 유전자로 조사되고 있는데,7-9) 한국과 인접한 국가인 일본과 중국에서도 해당 연구들이 시행되었다. 일본인 조현병 환자를 대상으로 시행된 유전체 전장 연합 연구(GWAS)10)와 중국 한족 조현병 환자를 대상으로 한후보 유전자 연합 연구11) 및 중국의 조현병 환자와 가족 트리오(trio)를 대상으로 한 후보 유전자 연합 연구들에서12) CHGB 는 조현병과 관련된 유전자 마커로 보고되었다. 또한 본 연구진이 한국인 대상으로 한 GWAS에서도 CHGB의 3가지 단염기다형성이 조현병과 유의미한 연관성이 보고되었다.6) 이후조현병과 연합이 있는지 후속된 후보 유전자 연구를 통해 시행되었고 성 특이적으로 남성 환자들에게서만 유의미한 연합이 나타남이 보고되었다.13) 신경세포와 신경내분비세포는 투과 전자현미경으로 볼 때막으로 둘러싸인 고밀도의 소포체(vesicle)를 가지는데, 내부에는 펩타이드 호르몬, 아민 호르몬과 신경전달 물질과 더불어, 그라닌(granins)이라고 명명된 산성의 용해성이 있는 분비성 단백질도 가진다. 그라닌 중에는 chromogranin A, chromogranin B(secretogranin I) 및 chromogranin C(secretogranin II) 등의 고전적 그라닌들과 이후 발견된 secretogranin III, secretogranin IV, secretogranin V 및 secretogranin VI가 포괄된다. 그들 그라닌 중에서 Chromogranin B의 유전자는 20번 염색체상에 위치하고 코딩되는 단백질은 626~ 657개의 아미노산 길이를 가진다.14) 시냅스의 손상이나 기능 이상이 조현병의 병태 생리학에서 중요한 역할을 한다는 증거가 증가하고 있고,15-17) 시냅스전 말단에 집중된 단백질이 조현병에서 유의하게 감소되었다는 보고가 존재한다.16)18)19) 조현병 환자와 대조군의 사후 뇌조직을 대상으로 시행된 연구에서는 조현병 환자의 해마 영역 중 특히 CA3와 CA4 영역에서 synapsin I 함량과 동시에chromogranin B의 감소가 확인되었다.20) 또한, 만성 조현병 환자의 뇌척수액에서 chromgranin A와 chromgranin B의 농도가 감소하는 것으로 관찰되었다.21) Chromgranin B는 외포(exocytosis) 작용에 관여하는데, 외포 작용에 관여하는 전시냅스 단백질들의 손상은 특정 해마 소구역에서 복잡한 시냅스 장애를 일으켜 조현병에서 신경전달 물질의 불균형성을초래할 수 있다는 설명도 있다.20) 한편, 안구추적운동(smooth pursuit eye movement, SPEM) 이상은 조현병의 내적 표현형(endophenotype)으로서 연구되어 왔다. 안구추적운동은 대상이 되는 물체의 망막 이미지를중심와(fovea)에 위치시키고 고정시키기 위한 눈의 수의적운동으로,22) 기능적 뇌영상 연구와 신경생리학적 연구를 통해 이에 관련된 신경 네트워크가 밝혀지고 있다.23) 조현병 환자군(N = 265), 분열정동장애 환자군(N = 178), 정신병 증상을 보이는 양극성장애 환자군 (N = 231), 그리고각 질환자의 일차 친족들(각각 N = 306, N = 217, N = 273) 과 건강한 대조군(N = 305)을 대상으로 안구운동 기능의 차이를 살펴보는 최근의 보고가 있었다.24) 흥미롭게도 안구추적운동 지표들 중 예측 추적운동 지표보다 초기 추적운동지표(감각 운동성 지표)가 더 가족성을 나타냄을 보여주었다. 결론적으로 미지의 유전자적 인자가 특히 조현병 환자군에서유지(예측) 추적운동 달성의 유의한 손상을 초래한다고 보이지만, 일차 친족들의 경우에 나타나는 안구운동 손상 측정지표로서는 추적운동 개시 때의 감각운동 기능의 이상이 선별되며, 정신병 장애에 대한 감수성 증가를 초래한다는 의미를 나타낸다. 안구추적운동의 유전자 원인에 대한 연구들이 국내에서는 저자들에 의해 지속적으로 시행되었고, 최근에는 안구추적운동의 이상 지표와 유전자 연합을 유전체 전장 연합 연구로 시행된 보고도 있다.25) 조현병에 대한 유전적 요인을 밝히기 위한 많은 연구들이 있지만 확실한 유전적 원인에 대한연구 결과가 나오지 않고 있는 실정이다. 특히, 한국인을 대상으로 조현병과 CHGB 유전자와의 연합 연구가 시행되었으나, 그 유전자와 안구추적운동 이상과의 연관성을 살펴본 연구는 보고된 바 없다. 본 연구에서는 국내의 조현병 환자를 대상으로 CHGB 유전자와 안구추적운동 이상의 연합 연구(gene-endophenotype association study)를 시행하였다.

Abstract

Objectives : According to previous studies, the Chromogranin B (CHGB) gene could be an important candidate gene for schizophrenia which is located on chromosome 20p12.3. Some studies have linked the polymorphism in CHGB gene with the risk of schizophrenia. Meanwhile, smooth pursuit eye movement (SPEM) abnormality has been regarded as one of the most consistent endophenotype of schizophrenia. In this study, we investigated the association between the polymorphisms in CHGB gene and SPEM abnormality in Korean patients with schizophrenia. Methods : We measured SPEM function in 24 Korean patients with schizophrenia (16 male, 8 female) and they were divided according to SPEM function into two groups, good and poor SPEM function groups. We also investigated genotypes of polymorphisms in CHGB gene in each group. A logistic regression analysis was performed to find the association between SPEM abnormality and the number of polymorphism. Results : The natural logarithm value of signal/noise ratio (Ln S/N ratio) of good SPEM function group was 4.19 ± 0.19 and that of poor SPEM function group was 3.17 ± 0.65. In total, 15 single nucleotide polymorphisms of CHGB were identified and the genotypes were divided into C/C, C/R, and R/R. Statistical analysis revealed that two genetic variants (rs16991480, rs76791154) were associated with SPEM abnormality in schizophrenia (p = 0.004). Conclusions : Despite the limitations including a small number of samples and lack of functional study, our results suggest that genetic variants of CHGB may be associated with SPEM abnormality and provide useful preliminary information for further study.

참고문헌 (38)

  1. Picchioni MM, "Schizophrenia", BMJ, 335, pp.91~95 (2007)
  2. van Os J, "Schizophrenia", Lancet, 374, pp.635~645 (2009)
  3. Owen MJ, "Schizophrenia: genes at last?", Trends Genet, 21, pp.518~525 (2005)
  4. Karayiorgou M, "A turning point in schizophrenia genetics", Neuron, 19, pp.967~979 (1997)
  5. Doherty JL, "Recent genomic advances in schizophrenia", Clin Genet, 81, pp.103~109 (2012)
  6. Kim LH, "Genome-wide association study with the risk of schizophrenia in a Korean population", Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 171B, pp.257~265 (2016)
  7. Chen XW, "DTNBP1, a schizophrenia susceptibility gene, affects kinetics of transmitter release", J Cell Biol, 181, pp.791~801 (2008)
  8. Gamo NJ, "Role of disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) in stress-induced prefrontal cognitive dysfunction", Transl Psychiatry, 3, pp.e328~ (2013)
  9. Harrison PJ, "Neuregulin 1 and schizophrenia: genetics, gene expression, and neurobiology", Biol Psychiatry, 60, pp.132~140 (2006)
  10. Iijima Y, "Association between chromogranin b gene polymorphisms and schizophrenia in the Japanese population", Biol Psychiatry, 56, pp.10~17 (2004)
  11. Wu S, "Further evidence that the chromogranin B gene confers predisposition to schizophrenia : a family-based association study in Chinese", J Neural Transm(Vienna), 114, pp.641~644 (2007)
  12. Zhang B, "Polymorphisms of chromogranin B gene associated with schizophrenia in Chinese Han population", Neurosci Lett, 323, pp.229~233 (2002)
  13. 신중곤, "Gender-Specific Associations between CHGB Genetic Variants and Schizophrenia in a Korean Population", Yonsei Medical Journal, 58(3), pp.619~625 (2017), 연세대학교의과대학[DOI]
  14. Taupenot L, "The chromogranin-secretogranin family", N Engl J Med, 348, pp.1134~1149 (2003)
  15. Arnold SE, "Recent advances in defining the neuropathology of schizophrenia", Acta Neuropathol, 92, pp.217~231 (1996)
  16. Selemon LD, "The reduced neuropil hypothesis : a circuit based model of schizophrenia", Biol Psychiatry, 45, pp.17~25 (1999)
  17. Weinberger DR, "Cell biology of the hippocampal formation in schizophrenia", Biol Psychiatry, 45, pp.395~402 (1999)
  18. Davidsson P, "The synaptic-vesicle-specific proteins rab3a and synaptophysin are reduced in thalamus and related cortical brain regions in schizophrenic brains", Schizophr Res, 40, pp.23~29 (1999)
  19. Eastwood SL, "Altered synaptophysin expression as a marker of synaptic pathology in schizophrenia", Neuroscience, 66, pp.309~319 (1995)
  20. Nowakowski C, "Reduction of chromogranin B-like immunoreactivity in distinct subregions of the hippocampus from individuals with schizophrenia", Schizophr Res, 58, pp.43~53 (2002)
  21. Landén M, "Reduction of chromogranin A and B but not C in the cerebrospinal fluid in subjects with schizophrenia", Eur Neuropsychopharmacol, 9, pp.311~315 (1999)
  22. Krauzlis RJ, "The control of voluntary eye movements : new perspectives", Neuroscientist, 11, pp.124~137 (2005)
  23. Lencer R, "Neurophysiology and neuroanatomy of smooth pursuit in humans", Brain Cogn, 68, pp.219~228 (2008)
  24. Lencer R, "Pursuit eye movements as an intermediate phenotype across psychotic disorders : evidence from the B-SNIP study", Schizophr Res, 169, pp.326~333 (2015)
  25. Lencer R, "Genome-wide association studies of smooth pursuit and antisaccade eye movements in psychotic disorders: findings from the BSNIP study", Transl Psychiatry, 7, pp.e1249~ (2017)
  26. Huttner WB, "The granin(chromogranin", secretogranin)family, 1991, pp.16, 27~30
  27. Díaz-Vera J, "Chromogranin B gene ablation reduces the catecholamine cargo and decelerates exocytosis in chromaffin secretory vesicles", J Neurosci, 30, pp.950~957 (2010)
  28. Huttner WB, "Regulated secretion. Helper proteins for neuroendocrine secretion", Curr Biol, 5, pp.242~245 (1995)
  29. Gorr SU, "Interaction of calcium with porcine adrenal chromogranin A (secretory protein-I) and chromogranin B (secretogranin I)", Am J Physiol, 257, pp.E247~E254 (1989)
  30. Chanat E, "Milieu-induced, selective aggregation of regulated secretory proteins in the trans-Golgi network", J Cell Biol, 115, pp.1505~1519 (1991)
  31. Marksteiner J, "Distribution of chromogranin B-like immunoreactivity in the human hippocampus and its changes in Alzheimer’s disease", Acta Neuropathol, 100, pp.205~212 (2000)
  32. Zhang K, "Autonomic function in hypertension; role of genetic variation at the catecholamine storage vesicle protein chromogranin B", Circ Cardiovasc Genet, 2, pp.46~56 (2009)
  33. Kroesen S, "Rat brain: distribution of immunoreactivity of PE-11, a peptide derived from chromogranin B", Eur J Neurosci, 8, pp.2679~2689 (1996)
  34. Bauer R, "Further evidence that behavioral tests and neuropeptide mRNA and tissue level alterations can differentiate between typical and atypical antipsychotic drugs", Neuropsychopharmacology, 23, pp.46~55 (2000)
  35. Kim JH, "Lack of associations of neuregulin 1 variations with schizophrenia and smooth pursuit eye movement abnormality in a Korean population", J Mol Neurosci, 46, pp.476~482 (2012)
  36. 이창희, "한국인에서 정신분열병환자의 안구추적운동 이상과 Dystrobrevin Binding Protein 1 (DTNBP1) 유전자의 SNP　A(T>A)와 P1763(A>C) 다형성의 연합에 대한 연구", 생물정신의학, 13(4), pp.275~284 (2006), 대한생물정신의학회
  37. Lee YJ, "Association analysis between the G72", G30 single nucleotide polymorphisms (rs947267 and rs77829) and smooth pursuit eye movement (SPEM)abnormalities of patients with schizophrenia in Korean population, 2010, pp.13, 42~49
  38. Pasaje CF, "Neuregulin 3 does not confer risk for schizophrenia and smooth pursuit eye movement abnormality in a Korean population", Genes Brain Behav, 10, pp.828~833 (2011)

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