조현병 환자의 치료 반응에 따른 Mismatch Negativity 변화
Association of Therapeutic Response and Change of Mismatch Negativity in Schizophrenia Patients
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조현병은 실행 기능, 작업 기능 등 인지 기능과 시청각 자극처리과정 등에서 장애를 보이는 만성적인 질환이다.1) 조현병에서 청각 지각 인지와 처리 이상은 해마의 N-methyl-Daspartate( 이하 NMDA) 수용체 기능 저하로 gamma-aminobutyric acid(이하 GABA) 억제 기능이 상실되어 피라미드세포 내의 글루타메이트(glutamate) 과다로 인한 대뇌피질과분극 및 신경조직의 과활성화로 인해 유발된다. 조현병의발생기전 및 원인을 밝히기 위한 여러 내적 표현형들 중 조현병과 관련된 청각 정보처리의 전기생리학적인 이상이 일관되게 발견되었다.2) 특히 사건 관련 전위(event-related potential, 이하 ERP)의 일종인 P50, mismatch negativity(이하 MMN), P300 등이 조현병 환자에서 특이적인 양상을 보여 조현병의생물학적 지표로서 주목받고 있다.2)3) MMN은 반복적인 표준 자극(standard stimulus)에 간헐적인 변이 자극(deviant stimulus)을 주었을 때의 두 ERP의 차이로 100~250 ms의잠재기(latency)를 갖는 음성파이다.4) MMN은 자극에 집중하지 않은 상태에서 예상치 못한 자극을 자동적으로 인지하고 처리하는 과정과 관련된 뇌의 활성 신호이다.5-7) 따라서피험자의 동기가 없거나 집중하지 않아도 청각 정보처리의병태 생리를 연구할 수 있다. MMN은 표준 자극을 반복해서주면 특정 자극 민감성 뉴런이 탈억제되어 역치 이하 자극에서 탈분극이 일어나고, 이어서 NMDA 수용체의 국소적 탈억제가 표준 자극에 비해 크게 나타남으로써 발생한다.8) MMN 진폭의 이상은 조현병의 모든 단계에서 나타나는데전구기,9) 첫번째 삽화,10-12) 만성기에서 감소 소견을 보인다.13) 지속 시간(duration) 변이 자극에 의한 MMN 진폭의 감소는질병의 초기 단계에, 빈도 자극에 의한 MMN 진폭의 감소는질병의 진행, 유병 기간 경과에 따른 기능 감소와 관계 있다.12)14) 한편 MMN의 진폭 이상이 조현병 고위험군에서 나타나고, 조현병의 가족력이 있는 경우 MMN 진폭 감소가 조현병 환자에서 보다 덜하지만 건강한 대조군에 비하여 감소한 양상으로나타나므로, MMN의 변화가 정신증으로의 진행을 예측하는데 중요한 요인으로 부각되고 있다.15) 조현병에서 MMN 진폭의 감소는 국소적 GABA 억제 신호의 이상으로 인한 NMDA 수용체 억제와 관련되어 있다.8) Ketamine 같은 NMDA antagonist를사용하여 조현병과 비슷한 증상을 유발시켰을 때MMN 진폭 감소가 나타나며,16) NMDA agonist인 D-serine 치료 후 임상 증상의 호전과 함께 빈도 변이 자극에 따른MMN 진폭의 유의한 변화를 보인다.17) 또한 조현병 첫 번째삽화 환자의 혈장 글루타메이트 농도 증가와 MMN 진폭 감소가 관련 있다는 연구결과가 글루타메이트 신경 전달과의연관성을 뒷받침한다.18) 선행 연구결과를 종합할 때, 뇌의 지각 처리 기능은 약물치료를 통해 회복시키는 효과가 있을 것이다. 또한 치료의 반응성에 따른 뇌의 자극 반응 및 처리 기능의 회복되는 정도가 다를 것이다. MMN은 청각 자극의 초기 처리 과정에서 대뇌 활동을 반영하기 때문에 치료 전후의 뇌의 변화에 따라MMN의 변화가 있으며, 치료에 대한 반응성에 따라 MMN이회복되는 정도에 차이가 있을 것이다. 하지만 조현병 환자와일반인의 MMN 차이 비교를 통해 인지 기능과의 연관성을 규명한 연구에 비하여 치료 반응에 따른 MMN의 변화 양상에대한 연구는 부족한 상태이다. 본 연구는 조현병 환자의 치료전후 MMN 진폭과 잠재기 측정을 통하여 치료 반응성에 따른 MMN의 변화의 관계 및 MMN 변화와 관련된 임상 증상에 대하여 알아보고자 하였다.
Abstract
Objectives : Schizophrenia is characterized by disturbances in perception and cognition. Attenuated mismatch negativity (MMN) reflects central auditory dysfunction in schizophrenia. The aim of this study is to compare MMN changes before and after treatment in schizophrenia patients and to assess their association with treatment response. Methods : Twenty-three schizophrenia patients underwent an oddball paradigm. MMN was calculated by the difference waveforms of the event-related potentials (ERPs) elicited by subtracting standard from deviant stimulus. The clinical symptoms were measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), the Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). Follow-up evaluation was conducted when the PANSS total score decreased by 30% or more (treatment response group) or before discharge (non-response group). Results : The treatment response group showed significantly larger MMN amplitude improvement and latency reduction than the non-response group after treatment (Fz ; mean amplitude p = 0.035, FCz ; p = 0.041). The auditory hallucination group showed shorter latency than that of the group without hallucinations. Additionally, auditory hallucination was associated with prolonged MMN latency and shortened after treatment in the auditory hallucination response group (Fz ; p = 0.048). Conclusions : These results suggest that the attenuated MMN amplitude reflects the progression of the disease. The increment of MMN amplitude and shortening of latency after treatment may reflect cognitive functional recovery of central auditory sensory processing.
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