한국인 집단에서 두아르테(Duarte) 변이 대립유전자의 빈도 및 유전적 특성
Frequency of Duarte Variant Allele and its Genetic Characteristics in the Korean Population
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배경: 두아르테(Duarte) 변이형(D ) 대립유전자는 갈락토스-1-인산2 우리딜전이효소(galactose-1-phosphate uridylyltransferase [GALT ]) 유전자의 시스(cis)로 위치한 다섯 가지 변이(c.940A > G, c.378- 27G > C, c.507+62G >A, c.508-24G >A 및 c.-119_-116del)로 구성된다. 이 중 프로모터(promoter) 영역 내의 변이(c.-119_-116del)는 두아르테 갈락토스혈증에서 효소 활성 저하를 초래하는 원인 변이로 알려져 있지만, 프로모터 및 깊은 인트론 (intron) 영역은 직접염기서열 분석에서 주로 분석되지 않는다. 선행 연구에 따르면c.940A > G 변이를 포함하는 모든 대립유전자는 D 대립유전자 또2 는 c.940A > G와 c.652C > T 변이가 시스로 존재하는 Los Angeles https://doi.org/10.47429/lmo.2025.15.4.329 변이(D1) 대립유전자였으며, 인구 집단에 따라 D2:D1 대립유전자 비율은 다양하였다. 본 연구는 한국인에서 D2 대립유전자의 빈도 를 확인하고, D2와 D1 대립유전자 간의 비를 분석하고자 하였다. 방법: 본 연구는 2,305명의 발단자 (proband)와 2,670명의 가족구 성원을 포함한 총 4,975명의 한국인을 대상으로 한 전장 유전체 염 기서열 분석 데이터를 이용하였다. D2 대립유전자와 관련된 다섯 가지 GALT 변이 및 D1 대립유전자와 관련된 변이에 대하여 분석하 였으며, D2 대립유전자의 빈도를 확인하기 위해 발단자가 3인조 (trio) 또는 2인조(duo)로 등록된 가족을 대상으로 가족 기반 위상 분석을 수행하였다. 위상 분석에서는 발단자와 부모 중 한 명이 다 섯 가지 GALT 변이를 모두 보유한 경우 다섯 가지 변이가 시스(cis) 상태로 존재하는 것으로 간주하였다. 결과: 연구 대상자 중 95명(발단자 69명, 가족 구성원 26명)은 D2 대립유전자와 관련된 다섯 가지 GALT 변이 중 하나 이상을 가지고 있었으며, D1 대립유전자와 관련된 c.652C > T 변이를 보유한 경우 는 없었다. 두 명(발단자 1명, 가족 구성원 1명)은 D2 대립유전자와 관련된 나머지 네 가지 변이 없이, 오직 c.-119_-116del 변이만을 보 유하고 있었다. 다섯 가지 변이의 위상 분석이 가능했던 1,446개 가 족을 분석한 결과, D2 대립유전자의 추정 빈도는 0.00968 (28/2,892 대립유전자 ; 95% 신뢰구간, 0.00644-0.01396)였다. D2 대립유전자 를 보유한 것으로 확인된 사람들 중 GALT 유전자의 병인성 변이를 트렌스 (trans)로 보유한 경우는 없었으며, 따라서 두아르테 갈락토 스혈증으로의 진단은 배제되었다. D1 대립유전자는 본 집단에서 검 출되지 않았다. 결론: 본 연구는 한국인에서의 D2 대립유전자의 유전적 특성에 대 한 새로운 통찰을 제공하며, 유럽 및 미국 인구 집단과 비교했을 때 매우 낮은 D1 대 D2 대립유전자의 비율을 보여준다. 또한 단독 으로 존재하는 c.-119_-116del 변이의 확인은 GALT 유전자의 프로 모터 영역에 대한 염기서열 분석의 필요성을 강조한다. 향후 연구 를 통해 단독 c.-119_-116del 변이의 기능적 영향에 대한 평가가 필 요할 것이다.
Abstract
Background: Duarte variant (D ) allele of the galactose-1-phosphate uridylyltransferase (GALT ) gene comprises five cis -acting variants: c.940A > G, c.378-27G > C, c.507+62G > A, c.508-24G > A, and c.-119_-116del. While c.-119_-116del is considered causative, it is often missed in exon-targeted direct sequencing. Studies demonstrated that alleles carrying c.940A > G were either D or Los Angeles variant (D ) allele, which 2 1 carries c.940A > G and c.652C > T in cis , with various D :D ratios across populations. This study explored D allele frequency and D :D ratio in Ko- 21 2 21 reans. Methods: Whole genome sequencing data from 4,975 Koreans (2,305 probands and 2,670 family members) were analyzed. Variants associated with D and D alleles were screened. Family-based phasing was utilized to determine D allele frequency. Five GALT variants were considered in 21 2 cis if both proband and one of the parents carried all five variants. Results: A total of 99 individuals (69 probands and 26 family members) had one or more of D -associated variants; none had D -associated 2 1 c.652C > T variant. Two individuals (one proband and one family member) carried only c.-119_-116del variant. Among 1,446 families where phase could be determined, D allele frequency was 0.00968 (28/2,892 alleles; 95 2 % confidence interval, 0.00644–0.01396). No individuals with con- 12 Conclusions: This study offers novel insights into D allele characteristics in Koreans, revealing an extremely low D to D ratio compared to oth- 2 firmed D alleles had pathogenic GALT variants in trans . The D allele was not detected. 1 2 er populations, including Europeans and Americans. Identification of isolated c.-119_-116del variants underscores the need for GALT promoter re- gion sequencing. To evaluate the functional impact of isolated c.-119_-116del variant, further studies are warranted.