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한국인 윌슨병 유전자의 일배체형 분석과 R778L 돌연변이에서 창시자효과에 대한 연구

Haplotype analysis and possible founder effect at the R778L mutation of the ATP7B gene in Korean patients with Wilson’s disease

김종원|서정기|배선환
대한간학회 (The korean Association for the Study of the Liver)|2009.09|Clinical and Molecular Hepatology|제15권 제3호|pp. 309-319

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한국일배체형ATP7B윌슨병창시자효과Key words: Wilson disease; Haplotype; Founder effect; Korea; ATP7B

초록

배경/목적: 윌슨병은 ATP7B 유전자의 돌연변이에 의하여 구리대사에 이상이 발생하는 상염색체 열성 질환이다. 윌슨병 유전자의 돌연변이가 300여 종이 넘고, 인종별, 지역별 차이가 뚜렷하여, 한국인 윌슨병 유전자 연구는 중요성을 갖는다. 본 연구는 한국인 윌슨병 환자에서 빈발하는 돌연변이를 확인하고, 처음으로 한국인 윌슨병 유전자의 일배체형(haplotype)을 분석하며, 나아가 한국인 윌슨병 유전자에 창시자효과(founder effect)가 존재하는지를 확인하고자 시행되었다. 대상과 방법: 21명의 윌슨병 환아와 환아의 부모 42명, 총 63명을 대상으로 혈액을 채취하여 중합효소연쇄반응(PCR, polymerase chain reaction)을 시행한 후, 직접 염기서열분석방법(direct sequencing method)을 사용하여 돌연변이를 분석하였으며, 발광체가 붙여진 시발체를 사용하여 D13S315, D13S1325 및 D13S316 초위성체(microsatellies)에 대한 분석을 시행하였다. 윌슨병 유전자에 존재하는 창시자효과를 확인하기 위하여, 부모의 정상 DNA 42개를 대조군으로 이용하였다. 연쇄비평형(linkage disequilibrium)을 확인하기 위한 통계적 분석은 Chi- square검사를 이용하였으며, 일배체형 사이의 빈도를 비교한 통계적 분석은 Fisher’s Exact검사를 이용하였고, P값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의하다고 정의하였다. 결과: 21명의 윌슨병 환아에서 모두 23개의 돌연변이가 발견되었으며, 8번 exon에 존재하는 R778L 돌연변이가 15개(65.2%), 11번 exon에 존재하는 A874V 돌연변이가 6개(26.1%), 18번 exon에 존재하는 N1270S 돌연변이가 2개(8.7%)의 DNA에서 발견되었다. R778L 돌연변이군을 대상으로 초위성체를 분석하였을 때, D13S315좌의 5번 대립유전자의 빈도가 대조군에 비해 통계적으로 유의한 차이를 보여(10/15 대 11/41, P=0.0157) 연쇄비평형을 나타내었으며, D13S316좌의 4번 대립유전자 또한 대조군에 비해 유의한 차이를 보여(12/15 대 7/42, P=0.0001) 연쇄비평형을 나타내었다. 돌연변이 분석과 초위성체 분석결과를 바탕으로 한국인 윌슨병 유전자의 일배체형을 구성한 결과, 가장 빈발하는 일배체형은 5-3- R778L-4(D13S315-D13S1325-돌연변이-D13S316)로, 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 빈도차를 보였다(P=0.0213). 통계적 의미가 없는 것으로 나타난 D13S1325를 배제하고 구성한 5-R778L-4 (D13S315-Mutation-D13S316) 일배체형의 빈도는 대조군과 비교하여 더욱 유의한 차이를 나타내었다(P=0.0018). 결론: D13S315-R778L-13S316(5-돌연변이-4) 일배체형이 한국인 윌슨병 유전자의 원시 일배체형(arche haplotype)으로 추정되며, 한국인 윌슨병은 R778L 돌연변이에 창시자효과가 존재하는 것으로 생각된다.

Abstract

Background/Aims: Wilson’s disease (WD) is an inherited disorder of copper metabolism caused by alteration of the P-type adenosine triphosphatase (ATP) 7B gene. In this study, we analyzed the frequency of well-known mutations and constructed the first haplotypes for Koreans. In addition, we evaluated whether a founder effect existed in Korean patients with WD. Methods: We obtained DNA samples from 21 patients with WD and their parents (total cohort n=63). ATP7B gene mutations were identified by direct sequencing methods, and microsatellite typing was performed at D13S315, D13S1325, and D13S316 with fluorescent dye-labeled primers. Any founder effect was identified by using 42 normal alleles from parents with a normal phenotype as a control group. The χ2 test and Fisher’s exact test were used for statistical analysis. Results: Three common mutations were found in 23 chromosomes obtained from 21 patients: the R778L mutation at exon 8 (15/23, 65.2%), the A874V mutation at exon 11 (6/23, 26.1%), and the N1270S mutation at exon 18 (2/23, 8.7%). D13S315 and D13S316 showed linkage disequilibrium at alleles 5 and 4, respectively, in patients with the R778L mutation (P=0.0157 and 0.0001, respectively). The haplotype made up of these two alleles occurred significantly more frequently in patients with the R778L mutation (5-R778L-4, D13S315–mutation–D13S316) than in the controls (P=0.0018). Conclusions: The arche haplotype of the ATP7B gene in Korean patients with WD may be 5-R778L-4 (D13S315–mutation–D13S316), and it might illustrate a founder effect.

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