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아데포비어 단독요법에 반응을 보인 라미부딘 내성 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자에서 아데포비어 중단 후 임상경과

Virologic response to adefovir dipivoxil monotherapy is not durable in HBeAg-positive, lamivudine-resistant chronic hepatitis B patients

이준혁|최문석|고광철|정현욱|김갑현|백승운|박성현|곽금연|유병철
대한간학회 (The korean Association for the Study of the Liver)|2009.03|Clinical and Molecular Hepatology|제15권 제1호|pp. 52-58

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내성만성 B형간염라미부딘아데포비어임상경과Adefovir dipivoxil; Lamivudine; Drug ResistanceViral; Durability

초록

목적: 라미부딘에 내성을 보여 아데포비어를 투여한 후 반응을 보인 HBeAg 양성 B형간염 환자에서 약제 투여를 중단했을 때의 임상경과와 재발과 연관된 예측인자를 알아보고자 하였다. 방법: 2004년 6월부터 2008년 7월까지 라미부딘 내성으로 인해 아데포비어를 투여한 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자 중 아데포비어 단독요법에 바이러스반응을 보인 후 12개월 이상 연장 투여하고 나서 투약을 중단한 15명의 환자들의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 라미부딘 투여 기간, 아데포비어 총 투여 기간 및 바이러스반응 후 연장 투여 기간, 아데포비어 투여 후 바이러스반응을 최초로 보인 시점, 치료 후 24주째 혈청 HBV DNA 수치, 재발 유무 등을 조사하였으며 치료 중단 후 누적재발률과 재발에 영향을 미치는 인자에 관하여 분석하였다. 결과: 대상 환자의 연령은 21～65세(중앙값 44세)였으며 남녀 비는 4:1이었다. 치료 전 혈청 HBV DNA는 107,920～99,524,960(중앙값 7,457,840) IU/ mL, ALT는 65～350(중앙값 148.5) U/L, 총 빌리루빈 수치는 0.7～8.5(중앙값 1.05) mg/dL, 프로트롬빈시간은 0.96～1.38(중앙값 1.1) INR이었다. 아데포비어 투여 전 라미부딘의 투약 기간은 17～74개월(중앙값 40개월)이었으며, 아데포비어로 교체 후 최초 바이러스반응은 2～34개월(중앙값 10개월)에서 나타났고 이후 12～37개월(중앙값 12개월)간 약물을 추가 투여하여 총 투여 기간은 14～46개월(중앙값 30개월)이었다. 약물 중단 후 4～21개월간(중앙값 14개월) 관찰한 결과 모두 12명(80%)에서 재발하였으며 누적재발률은 1개월 26.7%, 2개월 53.3%, 3개월 73.3%, 6개월 80%, 12개월 80%였다. 대상 환자를 재발군(12명)과 비재발군(3명)으로 나누어 아데포비어 중단 후 조기 재발에 영향을 미치는 인자를 분석하였을 때 두 군 간에 연령, 성별, 프로트롬빈시간, 혈청 ALT 및 총 빌리루빈 수치 등은 통계적으로 유의한 차이가 없었으며(P>0.05), 다만 치료 전 HBV DNA 수치가 비재발군 1,045,120 IU/mL, 재발군 11,973,440 IU/mL로 비재발군에서 유의하게 낮았다(P=0.048). 아데포비어 총 투여 기간과 아데포비어 추가 투여 기간, 바이러스반응을 보일 때까지의 기간, 라미부딘 돌연변이의 종류, 치료 후 24주째 HBV DNA 수치도 양 군 간에 유의한 차이가 없었다(P>0.05). 결론: 라미부딘에 내성을 보여 아데포비어를 투여한 후 반응을 보인 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자에서 약제 투여를 중단했을 때 누적재발률은 1개월 26.7%, 2개월 53.3%, 3개월 53.3%, 6개월 80%, 12개월 80%였으며 아데포비어 치료 전 혈청HBV DNA치가 재발과 유의한 관련을 보였다.

Abstract

Backgrounds/Aims: It has been shown that adefovir dipivoxil is an effective antiviral agent in the treatment of chronic hepatitis B (CHB), not only in wild-type hepatitis B virus (HBV) infection, but also in lamivudine- resistant (LAMV-R) cases. However, little is known about the durability of the virologic response to adefovir in LAMV-R CHB patients. Methods: Fifteen HBV e-antigen (HBeAg)-positive, LAMV-R CHB patients showed a virologic response to adefovir monotherapy. These patients received additional adefovir for at least a further 12 months. The virologic relapse rate after discontinuation of adefovir was evaluated. In addition, predictive factors associated with virologic relapse were investigated. Results: The median level of serum HBV DNA before adefovir administration was 7,457,840 IU/mL (range 107,920-99,524,960 IU/mL). The median duration of adefovir treatment was 30 months (range 14-46 months). During a median follow-up period of 14 months after discontinuation of adefovir, the 1-, 2-, 3-, 6-, and 12-month cumulative relapse rates were 26.7%, 53.3%, 73.3%, 80%, and 80%, respectively. High pretreatment HBV DNA levels were found to be the only factor that was predictive of off-therapy relapse. Conclusions: Our data suggest that the adefovir- monotherapy-induced virologic response is not durable in most patients with LAMV-R HBeAg-positive CHB, especially in those with a high pretreatment HBV DNA level.

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