성선자극호르몬단독결핍성 성선기능저하증 환자의 분자유전학적 분석과 내분비기능에 관한 연구
Molecular Genetic Analysis and Endocriological Evaluation of Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism Presented with Delayed Puberty
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초록
목 적 : 성선자극호르몬 단독 결핍성 성선기능저하증은 시상하부, 뇌하수체 및 고환 축의 이상으로 이차성징의 발현 장애 및 불임증을 유발시키는 드문 유전 질환이다. 무후각증을 보이는 칼만증후군과 무후각증을 동반하지 않는 특발성 성선자극호르몬 결핍성 성선기능저하증으로 나뉘는데, 모두 시상하부에서 GnRH의 분비 감소에 의한 이차적 성선기능저하증을 보이게 된다. 일부의 환자에서 KAL, FGFR-1, GnRHR 및 GPR54 유전자 이상이 성선자극호르몬 결핍성 성선기능저하증과 연관이 되어 있음이 밝혀졌으나, 아직도 많은 수의 환자에서 원인 유전자를 규명하지 못하고 있다. 이에 저자들은 사춘기 지연을 주소로 진단된 성선자극호르몬 단독 결핍성 성선기능저하증의 전반적인 내분비학적 관찰과 더불어 유전자 분석 결과를 보고하자 한다. 방 법 : 1995년 3월부터 2006년 3월까지 이차성징발현의 지연을 주소로 소아과를 내원하여 성선자극호르몬 단독 결핍성 성선기능저하증으로 진단된 7명의 남자 환자를 대상으로 하였다. 진단 당시의 신장, 체중, 이차 성징, 역연령, 골연령, 가족 병력, 동반 기형 및 무후각증 유무 등을 조사하였고, GnRH 자극검사를 실시하였다. 기본적으로 염색체 검사 및 성선자극호르몬을 제외한 다른 뇌하수체 호르몬 검사를 실시하였다. 뇌병변을 감별하기 위해 뇌자기공명영상을 촬영하였다. 또한 6명의 환자에서는 KAL, FGFR-1, GNRHR, GPR54 유전자를 분석하여 변이 여부를 조사하였다. 결 과 : 7명의 성선자극호르몬 단독 결핍성 성선기능저하증 환자 중 4명은 칼만증후군이었고 3명은 IHH 환자였다. 진단시 연령은 16.88±1.90세였으며 골연령은 평균 1.16±1.29세 가량 지연되어 있었고, 당시 신장은 -0.36±1.43 SDS였다. 진단시 평균 고환 용적은 1.79±0.76 mL였고, 음모 발달은 Tanner 1.57±0.53기였다. 가족력이 있는 환자는 없었다. 4명의 칼만증후군 환자 중 3명에서 양측 및 편측 신경성 난청이 있었고, 2명에서 심기형이 동반되었으며 1명에서는 잠복 고환의 병력이 있었다. 여성형유방이나 신장 기형을 가진 환자는 없었다. 뇌 MRI에서는 칼만증후군 환자 중 3명의 환자에서 후각구 혹은 후각뇌량의 위축이 발견되었으며, IHH 환자는 모두 정상 소견을 보였다. GnRH 자극 검사상 최고 LH 및 FSH 수치는 1.27±0.60 IU/L, 1.15±0.65 IU/L이었고, testosterone 수치는 0.41±0.24 ng/mL이었다. 진단 후 4주 간격으로 250 mg의 남성호르몬 근주 치료를 시작하였으며, 모든 환자에게서 치료 이후 2차 성징이 발현되었다. 평균 40.60±48.61개월간 치료를 지속하였다. 추적 관찰 중 5명의 환자가 성인 신장에 도달하여, 평균 성인 신장은 175.00±6.47 cm (0.28±1.14 SDS)이었다. 6명의 환자에서 KAL, FGFR-1, GNRHR, GPR54 유전자 검사를 실시하였으나 돌연변이를 보인 환자는 없었다. 결 론 : 사춘기 지연을 보이는 환자의 감별을 위해서는 기질적 병변, 선천적 기형의 유무를 밝히기 위한 이학적 검사, 방사선학적 검사 및 호르몬 자극 검사의 병행이 필요하다. 현재까지 성선자극호르몬 결핍성 성선기능저하증과 관련된 여러 유전자들이 알려져 있으나, 이들 유전자의 이상을 보이는 환자들의 비율은 높지 않다. 따라서 아직까지 밝혀지지 않은 많은 유전자들이 이와 관련되어 있으리라고 생각된다.
Abstract
Purpose : Isolated hypogonadotropic hypogonadism (HH) is a disorder of the hypothalamic-pituitary axis causing gonadotrophin releasing hormone or gonadotrophin deficiency. Kallman syndrome has a constellation of features, characterized by HH, hyposomia, deafness and congenital heart defects, whereas a normal sense of smell indicates idiopathic HH. Defects in some genes such as KAL-1, FGFR1, GNRHR and GPR54, have been described. The study was undertaken to identify the molecular defects of aforementioned genes and to evaluate clinical profiles in patients with HH. Methods : Among the patients who visited the hospital due to delayed puberty from March 1995 to March 2006, seven male patients were suspected of having HH and included in this study. Clinical characteristics at diagnosis and endocrinological data including gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist stimulation test were investigated. For molecular genetic evaluation, routine karyotyping in all patients and mutation analyses of the KAL, FGFR-1, GNRHR and GPR54 genes in six patients were performed. Results : The study included 7 patients diagnosed as HH by GnRH stimulation; 4 with Kallman syndrome and 3 with idiopathic HH. No mutation was identified by DNA sequence analysis of KAL-1, FGFR1, GNRHR and GPR54 genes in 7 patients with HH. At diagnosis, chronologic age was 16.88±1.90 years; height SDS, -0.36±1.43; mean volume of the testis, 1.79±0.76 mL. Of the patients with Kallman syndrome, 3 had sensory neural hearing loss, 2 congenital heart disease and 1 bilateral cryptorchidism. The olfactory bulb or sulci hypoplasia was found in all Kallman syndrome patients on the brain MRI. No abnormal finding was found in the brain MRI of the patients with idiopathic HH. Peak LH and FSH levels were 1.27±0.60 IU/L and 1.15±0.65 IU/L after GnRH stimulation. Baseline total testosterone level was 0.41±0.24 ng/mL. The patients were treated with testosterone enanthate every 3-4 weeks for the mean duration of 40.60±48.61 months. During the follow-up period, 5 patients reached the final adult height with the mean height of 175.00±6.47 cm (0.28±1.14 SDS). Conclusion : For differential diagnosis of delayed puberty, physical, radiological, hormonal evaluations are all necessary. Many genes associated with Isolated HH were founded until now. But, mutations in these genes account for small proportion of Isolated HH yet. Further study of genes that regulate secondary sexual development and function will give important information regarding the development of normal puberty in humans.
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