다양한 마취하 용량에서 케타민에 의해 유발된 청소년기 및 성체 마우스의 행동학적 변화
Ketamine-Induced Behavioral Effects Across Different Sub-Anesthetic Dose Ranges in Adolescent and Adult Mice
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케타민(ketamine)은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체의 길항제(antagonist)로서, 정신 신경계에 다양한 효과를 유발한다. 케타민은 해리성 마취제(dissociative anesthetics) 로 처음 도입되었으나, 이후 그 진통 효과가 재조명되면서현재는 마취하(sub-anesthetic) 용량에서 통증 조절 목적으로 널리 사용되고 있다.1) NMDA 수용체는 척수의 통증 전달과정에서 구심성 통증 신호의 중추 감작(central sensitization) 에 중요한 역할을 하는데,2) 케타민은 NMDA 수용체 이온 통로의 phencyclidine(PCP) 결합 부위에 결합하여 글루타메이트(glutamate) 통로 복합체에 활동 의존성 비경쟁적길항제(antagonist)로 작용하여 진통 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.3) 마취하 용량에서 케타민이 즉각적인 항우울 효과가 있다는 사실은 많은 연구자들의 주목을 끌었으며,4) 이후 여러 연구들에서 케타민이 치료 저항성 우울증 환자의 치료에 효과가 있음이 확인되었다.5-7) 케타민의 신속한 항우울 효과는NMDA 수용체의 직접 차단 이외에도, gamma-aminobutyric acid(GABA) 작용성 사이신경세포(interneuron)에서 NMDA 수용체 억제, 자발적 NMDA 수용체 매개 전달의 억제, 시냅스 외(extrasynaptic) NMDA의 억제, 그리고 케타민 대사체작용 등의 여러 메커니즘을 통해 이루어지는 것으로 추측된다.8)9) 한편, 케타민의 빠른 항우울 효과에도 불구하고, 연구대상자에게 해리 증상과 정신병적 유사 증상이 관찰되기도한다.10) 실제 케타민은 다른 비경쟁적 NMDA 길항제인 MK- 801이나 PCP들과 유사하게 정상인에게서 정신병적 증상을유발하거나 조현병 환자의 증상을 더욱 악화시키는 것으로알려져 있다.11) 이에, 케타민은 PCP와 함께 조현병의 약리적동물 모델에서 이용되기도 한다.12)13) 케타민은 GABA 신경계신경세포에서 발현되는 NMDA 수용체를 우선적으로 억제하여, 피라미드 신경세포(pyarmidal neuron)에 대한 억제성조절을 약화시켜 피라미드 신경세포를 탈억제(disinhibition) 시키고, 흥분성 글루타메이트 신경전달을 강화하는 역할을한다.14)15) 이와 같은 대뇌 피질의 탈억제는 케타민의 신속한항우울 효과를 설명하는 기전이기도 하나,16) 신경회로에서과도한 흥분성 자극과 빈약한 억제성 조절은 결과적으로 비정상적인 정보 처리, 신경세포에서의 산화 스트레스에 의한세포자살(apoptosis), 그리고 신경회로에서의 기능부전을 초래하여 정신병적 증상을 유발시킬 수도 있다.17)18) 케타민의 항우울 효과와 정신병적 증상 유발 효과는 전임상(preclinical) 연구를 통해서도 확인된 바 있다. 그러나, 강제 수영 검사(forced swim test)로 케타민의 효과를 평가한이전 동물 행동 연구들은 그 연구의 목적에 따라 서로 상반된 결과를 보고하고 있다. 강제 수영 검사는 우울증 동물 모델을 평가하거나 실험 약물의 항우울 효과를 확인하는 데흔히 사용되는 동물 행동 실험 기법으로, 우울의 정도를 움직임이 없는 부동 시간(immobility time)으로 계량하여, 부동 시간의 연장은 우울 상태로, 반대로 부동 시간의 감소는항우울 효과로 해석된다.19) 여러 전임상 연구들은 케타민 5~ 20 mg/kg을 투여받은 실험 동물의 강제 수영 검사에서 부동시간이 감소되어 있음을 확인한 바 있다.20)21) 반면, Chindo 등22)은 30~50 mg/kg의 케타민을 랫드(rat)에 반복 투여하였을 경우, 강제 수영 검사에서 랫드의 부동 시간이 연장됨을보고하였다. 또한, 클로자핀(clozapine)에 의해 연장된 부동시간이 회복된다는 점을 근거로, 연구자들은 케타민에 의한부동 시간의 증가를 조현병의 음성 증상(negative symptom) 에 대한 동물 모델로 제안하였다.22) 케타민 투여 후 강제 수영 검사의 상반된 결과를 설명할 수있는 작용 기전은 알려져 있지 않다. 그러나, 기존 연구들을종합하여 보면 투여하는 케타민의 용량에 따라 강제 수영 검사의 부동 시간에 차이가 나타난다고 추정해 볼 수 있다. 즉, 상대적으로 낮은 용량(5~20 mg/kg)의 케타민을 이용한 연구에서는 강제 수영 검사의 부동 시간이 단축되었으나,20)21) 이보다 높은 용량(30~50 mg/kg)의 케타민을 투여한 연구의경우 실험 동물의 부동 시간이 연장되는 결과를 나타냈다.22) 또한, 케타민에 의해 유발되는 행동학적 변화가 성인기에 비해 청소년기에 더욱 민감하다는 일부 동물 행동 연구 결과들은 케타민 용량에 따른 행동 실험의 결과 양상이 청소년기와성인기에서 다르게 나타날 수 있음을 시사한다.23) 선행 연구들은 주로 저용량(5~20 mg/kg) 또는 고용량(30~ 50 mg/kg) 각각의 제한된 용량 범위에서 케타민의 행동학적효과를 탐색하였다.20-22) 이번 연구는 선행 연구의 결과들을바탕으로 ‘마취하 용량의 케타민은 낮은 용량에서 항우울 효과를, 그리고 상대적으로 높은 용량에서는 정신병적 증상 유발 효과를 나타낸다.’는 연구 가설을 검증하고자 하였다. 이를 위해 넓은 범위의 케타민 용량(0~50 mg/kg)을 마우스(mouse)에 투여 후 행동학적 변화를 개방장 검사(open field test)와 강제 수영 검사를 이용하여 평가하였다. 또한, 본 연구는 발달 시기에 따라 케타민의 효과가 달라질 수 있음을고려하여, 청소년기와 성인기의 마우스군에 대해 각각 케타민의 행동학적 효과를 확인하였다.
Abstract
Objectives : Ketamine has been reported to have antidepressant effects or psychotomimetic effects. The aim of this study was to investigate the behavioral effects of ketamine treatment at various sub-anesthetic doses in adolescent and adult naïve mice. Methods :In each experiment for adolescent and adult mice, a total of 60 male Institute of Cancer Research mice were randomly divided into 6 groups, which were intraperitoneally treated with physiological saline, 10, 20, 30, 40, and 50 mg/kg ketamine for consecutive 3 days. At 1 day after last injection, the locomotor and depressive-like behaviors were evaluated in mice, using open field test (OFT) and forced swim test (FST), respectively. Results : In case of adolescent mice, ketamine dose was negatively correlated with total distance traveled in the OFT (Spearman’s rho = -0.27, p = 0.039). In case of adult mice, we found significant positive correlation between ketamine dose and duration of immobility in the FST (Spearman’s rho = 0.45, p < 0.001). Immobility time in the 50 mg/kg ketamine-treated mice was significantly higher compared to the saline-treated mice (Dunnett’s post-hoc test, p = 0.012). Conclusions : We found that the repeated treatment with ketamine could decrease the locomotor or prolong the duration of immobility in mice as the dose of ketamine increased. Our findings suggest that sub-anesthetic doses of ketamine might induce schizophrenia- like negative symptoms but not antidepressant effects in naïve laboratory animals.
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