에탄올을 장기간 섭취한 백서에서 Acamprosate 투여가 Tyrosine Hydroxylase 발현에 미치는 영향
Effects of Acamprosate on the Tyrosine Hydroxylase Expression in Rats with Chronic Ethanol Exposure
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초록
본 연구는 백서에서 5% 에탄올을 만성적으로 섭취시키고 중뇌변연계의 복부피개영역과 흑조체의 도파민 활성을 측정하여 만성적인 주정사용이 이들 부위도파민 환경에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 하였다. 이후 주정의존 항탐닉행동을 나타낸다고 알려진 acamprosate를 만성 투여하여 약물투여 전,후로 백서 뇌 복부피개영역과 흑조체의 TH 면역반응세포를 관찰하였다. 이를 통해 첫째, 5% 에탄올 섭취가 탐닉행동과 연관된 도파민에 어떤 영향을 주는지 확인하고, 둘째, acamprosate 만성 투여가 5% 에탄올 만성섭취에 의해 변화된 복부피개영역과 흑조체의 도파민 활성에 어떤 영향을 주는지를 관찰하였다. 이를 토대로 현재까지 작용기전에 있어 GABA와 glutamate 수용체를 통해서 항탐닉행동을 한다고 알려진 acamprosate가 궁극적으로는 도파민 활성을 억제하여 항탐닉작용을 함을 제안하고자 하였다. 그 결과는 다음과 같다. 1) 5% 에탄올을 4주간 지속적으로 섭취한 백서들은 에탄올에 노출되지 않은 대조군에 비하여 복부피개영역과 흑조체에서 TH 염색도 및 면역반응세포수가 증가하는 소견을 보여 만성적인 에탄올 섭취가 탐닉과 연관된 도파민 활성을 증가시킴을 관찰할 수 있었다. 2) 3주간에 걸친 acamprosate 투여후 복부피개영역과 흑조체의 증가된 TH 염색 도 및 면역반응세포수는 정상백서 수준으로 다시 저하되는 소견을 보였다. 이상의 결과를 요약하면, 백서에서 만성적인 에탄올 섭취는 중뇌변연계의 복부피개영역과 흑조체의 도파민 활성을 증가시키며, acamprosate의 만성투여는 이러한 증가된 도파민 활성을 다시 저하시킨다고 판단된다. 이는 GABA와 NMDA 수용체길항이 주된 기전으로 알려진 acamprosate가 궁극적으로는 도파민 전달경로를 억제하여 항탐닉행동을 나타낸다고 추정된다.
Abstract
Object : This study was designed to evaluate the effects of alcohol anticraving agent (acamprosate) to the expression of tyrosine hydroxylase(TH) in the ventral tegmental area and substantia nigra in rats with chronic ingestion of 5% ethanol by immunohistochemistrical measures. Methods : Adult Spraque-Dawley rats were used. They were assigned to ethanol exposure group(N=10) and normal control without ethanol exposure(N=10). After 4 weeks of ethanol exposure, the ethanol exposure group rats were injected 400mg/kg/i.p. of acamprosate for 3 weeks. After completing the 3 weeks of acamprosate and vehicle injection, rats were anesthetized with pentobarbital sodium (50mg/kg/ip) and perfused with 4% paraformaldehyde in 0.1 M phosphate buffer(PB), pH 7.4. The brains were removed and postfixed in the same fixative overnight, then frozen sections of 40uM thickness were made in the coronal plane. Sections were stained for detection of TH according to the immunohistochemical method. RESULTS : 1) The ethanol exposure group revealed the increased tyrosine hydroxylase expression in the VTA and substantia nigra as compared with normal control group. 2) After daily injection of acamprosate for 3 weeks, the ethanol exposure group showed decrease of tyrosine hydroxylase expression in those areas. CONCLUSION : Above findings suggest that chronic exposure to ethanol activate the dopaminergic systems in the VTA and substantia nigra. Reversely, the chronic administration of acamprosate suppresses the TH expression. It mean that the action mechanism of acamprosate via GABA and glutamate receptor eventually affect to the dopaminegic system.