저산소증으로 유발된 대장암세포의 TRAIL 저항성 완화를 위한 멜라토닌의 효과 연구
Melatonin Attenuates Hypoxic Inhibition of Colorectal Tumor Therapy
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초록
본 연구는 저산소 조건이 HCT116 대장암 세포에서 TRAIL 유도 세포 독성을 억제하는 메커니즘에 멜라토닌이 미치는 영향을 조사하였다. 저산소 상태에서 세포 생존율이 증가하여 TRAIL 유도 세포 사멸에 대한 저항을 나타 내는 것을 보여주었으며, 멜라토닌 전처리는 저산소에 노출된 HCT116 대장암 세포에서 TRAIL 민감성을 효과적 으로 회복시켰다. 저산소 조건하에 TRAIL에 노출된 멜라토닌 전처리 세포에서 세포 생존율의 뚜렷한 감소가 관찰되었으며, LDH 세포 독성 분석 결과, 멜라토닌 처리가 독성 기작을 강화한 것으로 확인되었다. 멜라토닌과 TRAIL로 처리된 세포에서 활성 카스파아제-3의 수준이 유의미하게 증가한 반면, Akt의 인산화 수준(p-Akt)은 감소하고 항세포 사멸 단백질 Bcl-2의 발현은 감소하였다. 결론적으로, 저산소는 HCT116 대장암 세포에서 TRAIL 유도 세포 사멸을 유의미하게 저해하며, 멜라토닌은 주요 세포 사멸 및 생존 경로를 조절하여 저산소 조건 아래 TRAIL 세포 독성을 증대시킴으로써 이 저항을 효과적으로 역전시킨다. 이러한 발견은 멜라토닌이 TRAIL 기반 치료, 특히 저산소 노출에 용이한 고형암에 대한 유망한 보조제로 작용할 수 있음을 시사한다.
Abstract
In this study, the mechanism by which hypoxic conditions inhibit TNF-related apoptosis-induced ligand (TRAIL)-induced cytotoxicity in colorectal cancer cells was investigated. Lactate dehydrogenase (LDH) release and crystal violet assays revealed that TRAIL-induced cytotoxicity was significantly reduced in HCT116 cells under hypoxic conditions (1% O 2 ), compared to that under normoxic conditions. Treatment with the hypoxia-mimetic agent deferoxamine (DFO) exhibited resistancesimilar to TRAIL, further confirming the impairment of TRAIL-induced apoptosis under hypoxic conditions. Pretreatment with melatonin effectively restored TRAIL sensitivity in hypoxic HCT116 cells.Crystal violet staining revealed a marked reduction in cell viability in melatonin-pretreated cells subjected to TRAIL under hypoxic conditions, displaying a clear dose-dependent response. Flow cytometry analysis further demonstrated an increased sub-G0 apoptotic cell population in melatonin and TRAIL co-treated hypoxic cells. Western blot analysis revealed key molecular alterations associated with melatonin treatment under hypoxic conditions, including a significant increase in cleaved caspase-3 levels in cells co-treated with melatonin and TRAIL, as well as reduced phosphorylation of Akt (p-Akt)and decreased expression of the anti-apoptotic protein Bcl-2. In conclusion, hypoxia significantly impairs TRAIL-induced apoptosis in colorectal cancer cells, while melatonin effectively reverses this resistance by modulating key apoptotic and survival pathways, thereby enhancing TRAIL cytotoxicity under hypoxia. These findings suggest that melatonin may serve as a promising adjuvant in TRAIL-based therapies, particularly for hypoxia-associated tumors.